170668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-[D- alfa-amino- alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]- 3-(1,2,3-triazol- 5- iltiometil)- 3-cefem-4-karbonsav-szeszkvihidrát előállítására

5 170668 6 endálunk és a kívánt kristályos szeszkvihidrátterméet kiválasztjuk a vizes reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosíisi módja szerint úgy állítunk elő kristályos 7-[D-aimino -a -(p -hidroxifenil)acetamido] -3 -(1,2,3 -triazol -5 -ltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-szeszkvihidrátot, hogy [D-a-(p-hidroxifenü)acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-iltioietil)-3-cefem-4-karbonsav-metanolszolvát vizes szusz;nzióját megfelelő mennyiségű bázissal kezeljük 6—7, őnyösen 6,2—6,7 pH-tartományban 5 °C és 85 °C jzötti hőmérsékleten körülbelül 1—24 óra hosszáig, kristályos hidrátot kiválasztjuk a vizes reakcióelegy-51 és 37—45 °C hőmérséklettartományban levegőn árítjuk, ily módon a kívánt kristályos szeszkvihidrátrméket kapjuk. A 7-tD-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l ,2,3-•iazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-metanolszolvát vízben feliszapoljuk és így 3—4 pH tartományban vő vizes szuszpenziót kapunk. A metanolszolvát kidulási anyagot közvetlenül előállíthatjuk nyers amorf srionos cefalosporinból a 808 942 sz. belga szabadalmi rásban ismertetett módon, a nyers ikerionos vegyünek metanolos oldatból való kikristályosításával, gy javított eljárásokkal, amelyeket később a „Ki-Julási anyagok előállítása" részben ismertetünk. Előösebb megoldás szerint azonban a nyers cefalosporin ;riont metanolszolvátként kinyerjük, a metanolszoltot propilénglikolszolváttá alakítjuk és a propilénkolszolvátot végül tisztább kristályos metanolszolttá visszaalakítjuk, amelyet kiindulási anyagként haszlunk a találmány szerinti eljárásban kristályos szeszkvi-Irát előállítására. A metanol- és propilénglikolszoltok előállítására szolgáló módszereket a „Kiindulási yagok előállítása" részben írunk le. A fent leírt előös tisztítási módszerrel a lehető legkisebbre csökkenttjük a metanolát kiindulási anyagban előforduló ínnyezések mennyiségét, amely a lehető legjobb nőségű hidrát-terméket eredményez. Mivel víz nem yettesít propilénglikol maradékokat a kristályos melolátban, kívánatos metanolszolvát használata is, tely lényegében mentes propilénglikol szennyeződétől. Ezt a propilénglikolmentes metanolszolvátot pélíl úgy készíthetjük, hogy a metanolátot átkristályouk metanolból mindaddig, ameddig a propilénglikol nnyeződéseket eltávolítjuk. A vizes metanolszolvát szpenzió bármely kívánt koncentrációjú lehet, de jyobb hozamok elérése érdekében előnyös 250 mg tanolát/1 ml víz koncentráció alkalmazása. A metaátot előnyösen 200 mesh-nél kisebb részecskeméretre Íj ük. ^. vizes metanolszolvát-szuszpenzió elkészítése és előisen körülbelül 1—24 óra hosszat történő keverése n a kristályos hidrátot bármilyen hagyományos módrrel, így szűréssel vagy centrifugálással, kinyerhetjük izes reakcióelegyből. A terméket vízzel mossuk és ülbelül 37—45 °C-on levegőn szárítjuk körülbelül -28 óra hosszat. íz előnyös módszernél a metanolszolvátot vízben izapoljuk, így vizes szuszpenziót készítünk és a szuszzió pH-ját lassan olyan értékre növeljük, hogy a lagyobb mennyiségű kristályos hidrát kristályosodki a reakcióelegyből. A legjobb eredményeket akkor juk, ha a pH-t bázis hozzáadásával 6—7, előnyösen —6,7 tartományba eső értékre állítjuk. A pH beálltra szolgáló bázis természete nem döntő, így bármely vízzel elegyedő bázis alkalmazható. A legelőnyösebb bázisok alkalmasságuk és kedvező áruk miatt az alkálifémhidroxidok, például a nátrium- vagy a káliumhidroxid. A bázist lassú ütemben, keverés közben annyi idő 5 alatt adagoljuk, amennyi idő alatt a kívánt kristályos hidrát kiválik. Úgy véljük, hogy a kristályos hidrát rövid idő alatt kialakul, de előnyös, ha a reakcióelegyet egy ideig, körülbelül 1—24 óráig, előnyösen körülbelül 2 óra hosszat, keverjük a reakció teljes lejátszódása és 10 jó minőségű kristályok képződése érdekében. A reakcióelegy hőmérséklete a pH beállítási lépés során nem döntő jelentőségű és előnyösen 5 °C-tól 85 °C-ig terjedhet. Legelőnyösebben azonban az egész folyamatot szobahőmérsékleten vitelezzük ki. 15 A kristályos szeszkvihidrátot hagyományos módon, így szűréssel vagy centrifugálással, távolítjuk el a reakcióelegyből, vízzel mossuk és körülbelül 37—45 °C-on, előnyösen körülbelül 24—48 óra hosszat levegőn szárítjuk. 20 A fenti eljárás egy egyszerű változata abban áll, hogy a metanolát kiindulási anyagot közvetlenül hozzáadjuk a vizes oldathoz, amelynek a pH-ját 6—7, előnyösen 6,2—6,7 tartományra állítjuk be. A vizes metanolátszuszpenziót ezután előnyösen 1—24 óra hosszat ke-25 verjük és a kristályos hidrátot a fent leírt módon kinyerjük. A kristályos hidrátnak a reakcióelegyből való eltávolítása és szobahőmérsékletre történő lehűtése után a termék elkülönítését rendszerint kristályos dihidrát 30 alakjában végezzük. Azt találtuk, hogy a dihidrát már igen enyhe körülmények között elveszít fél molekula kötött vizet, így a hidrát-terméknek körülbelül 37—45 °C-on 24 óra hosszat történő szárításakor a dihidrát a sokkal stabilisabb szeszkvihidrát kristályos termékké 35 alakul át. így tehát a kristályos dihidrát szobahőmérsékleten körülbelül 24 óra hosszat laboratóriumi levegőn való szárítással is az előnyös kristályos szeszkvihidráttá alakitható. A találmány szerinti kristályos szeszkvihidrát sokkal szélsőségesebb körülmények között, pél-40 dául levegőn 45 °C felett és/vagy vákuumban, is száríthatjuk olyan kristályos hidrátok előállítása érdekében, amelyek kisebb mennyiségű kötött vizet tartalmaznak. Ily módon például az 1,5 mól vizet tartalmazó cefalosporin ikerion levegőn 56 °C-on 24 óra hosszat való szárí-45 tással kristályos monohidráttá alakítható. Vákuumban 56 °C-on 24 óra hosszat történő szárításnál kristályos hemihidrát képződik, amely. 0,5 mól kötött vizet tartalmaz egy molekula cefalosporinra számítva. Valamenynyi előbb említett új kristályos hidrát a találmány ol-50 talmi körébe tartozik. In vitro és in vivo kísérleteknél a kristályos 7-[D-oc-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-szeszkvihidrát, amelyet a találmány szerint állítunk elő, ugyanazt a hatást és 55 hatás-spektrumot mutatja, mint a 808 924 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett vegyület. Az embergyógyászatban baktériumos fertőzések esetében a 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3--(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-szeszk-60 vihidrát orálisan vagy parenterálisan adható be a kezelőorvos által előírt mennyiségben, amely 5—200 mg/kg előnyösen 5—20 mg/kg lehet naponta az egész napra elosztva. A beadás naponta három vagy négy alkalommal történhet. Beadhatók olyan adagolási egységek, 65 amelyek 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaz-3