170668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-[D- alfa-amino- alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]- 3-(1,2,3-triazol- 5- iltiometil)- 3-cefem-4-karbonsav-szeszkvihidrát előállítására
3 170668 4 -karbonsav-hidrát előállítására, amely lényegében szenynyeződésektől mentes és felhasználható a cefalosporin antibiotikum mind orális, mind parenterális beadásra alkalmas gyógyszerészeti adagolási formáinak az előállítására. A találmány szerinti eljárással új kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5--iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-szeszkvihidrátot állítunk elő. A találmány szerinti eljárással előállított hidrát különösen hasznos formája az említett cefalosporin-vegyületnek, mivel lényegében szennyeződésektől mentes, ahogy a gyakorlati módszerekkel előállított cefalosporin-minták igazolják. Ezenkívül a hidrát biológiailag stabilis (szilárd anyagként 1 hónapig 56 C°-on való tárolás esetén bioaktivitás csak 6%-nál kisebb mértékben csökken) és rendelkezik mindazokkal a kívánt fizikai tulajdonságokkal, amelyek szükségesek ahhoz, hogy mind orálisan, mind parenterálisan beadható adagolási formákban elkészíthető legyen. Vízben történő szuszpendáláskor a kristályos szeszkvinhidrát nem veszít biológiai aktivitásából, nem megy keresztül káros változásokon állás közben, amelyek a kristályformában mutatkozó veszteség, egyenlőtlen szuszpenzió, olajképződés, összecsomósodás, lerakódás és besűrűsödés lehetnek. A kristályos szeszkvihidrát orális és parenterális beadásra alkalmas széles hatás-spektrummal rendelkező baktériumellenes szerek és hatásos vérszintszabályozó szerek hatóanyaga lehet A kristályos alakú, új 7-[D-ot-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l,2,3-trtezol-5-iltiometil)-3-cefem-4--karbonsav-szeszkvihidrát lényegében a következő röntgensugár-pordiffrakciós tulajdonságokat mutatja. Vonal Távolság d(Á) Viszonylagos erősség 1 2 3 4 5 6 7 8 9^1 6,77 6,17 5,56 4,42 3,97 3,78 3,55 45 93 32 14 100 76 95 55 Vonal Távolság d(Á) Viszonylagos erősség 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 3,41 3,10 3,01 2,94 2,83 2,77 2,55 2,32 2,23 2,05 1,97 1,88 53 26 19 9 17 23 19 10 12 10 6 7 Kis mennyiségű mintát egy 0,2 mm átmérőjű k szórású üvegkapilláris csőbe zártunk, ezt a csövet mef világításra egy 114,6 mm átmérőjű Debye-Scherrer poi diffrakciós kamerába építettük be. A megvilágítási id 5 8 óra hosszat tartott egy Norelco röntgensugár-generá toron, amely 35 KV feszültséggel 20 mA árammal do gozott és szabványos gyújtópontú réz antikatód röntger sugárcsővel volt ellátva (nehezített CuKa, hullámhoss X = 1,5418 Á). Kodak No-Screen röntgen-filmet has2 10 náltunk és a filmet 20 C°-on 3 perc alatt hívtuk el Kodak X-sugár előhívó folyadékban. Nagyon kis mennyiségű kristályos nátriumfluoridc kevertünk néhány mintához belső kalibrációs céln Ezenkívül tiszta NaF-ral is felvettük a diffrakció 15 spektrumot ugyanazon célból. A filmeket egy Norelco Debye-Scherrer filmleolvasó: olvastuk le és feljegyeztük a diffrakciós gyűrűk helyzetí a legközelebbi 0,05 mm-ig. Az adatokat a filmössze húzódás figyelembevételével korrigáltuk és a síkközötl 20 távolságokat (d — távolságok) a korrigált adatokbc számítottuk. A számításokhoz egy számítógép-progra mot használtunk (XRAY, Zugenmaier). Ad — távolság adatoknál ~ 1% pontosságot értünk el. Valamennyi film intenzitás-adatát egy Joyce Loebl 25 Mark IIIC Recording Microdensitometerrel állapi tottuk meg (letapogatási arány 5: 1, 0,1 optikai sűrű ségű ék). Minden egyes felismerhető diffrakciós gyűrű höz meghatároztuk a viszonylagos erősséget 1—100-a skálán, mimellett háttérleolvasásra korrigált csúcserős 30 ségeket alkalmaztunk. A kristályos szeszkvihidrát termék egy mintáját JJ és NMR analízisnek vetettük alá és a reakcióképes cso portoknak a spektrumokból származó adatait mégha 35 tároztuk. Ezeket az alábbiakban foglaljuk össze: 40 IR (KBr korong) 2400—3600 cm-1 (széles átlapoló csúcsol NH, NH3 +, OH(H 2 0) 1780 fi-laktám C = O 1707 amidC=0 1570 coo-1520 aromás C = C NMR (DMSO, híg DC1) 7,96 ppm 8 singlet, 1 H, Ha 6,7—7,6 multiplet, 4 H, H„ 5,7 düblet, 1 H, H0 4,9—5,2 multiplet, 2 H, H„, He 3,2-4,2 multiplet, 4 H, Hf , H„ 1,1 dublet+ A röntgensugár-diffrakciós tulajdonságok meghatározásának a részleteit a következőkben ismertetjük: 45 50 + maradék propilénglikol A mérések alapján a vegyület az (I) általános képlet 55 tel írható le. A kristályos szeszkvihidrát bomlástartománya 188— 194 °C és — polarizációs mikroszkóp alatt vizsgálva — mikrokristályok alakjában jelenik meg. A szeszkvi^ hidrát oldhatósága vízben 25 °C-on 10 mg/ml. 60 A kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-iltiometil>3-cefem-4-karbonsav-szeszkvihidrátot a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-meta-65 nolszolvátot 2,5—7,0 pH-tartományban vízben szusz-2
