170656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egynapi hatóanyagot tartalmazó allopurinol tabletták előállítására

7 170656 8 szabvány szerint pontosan mérhető, a találmány szerinti eljárással előállított tabletták keménységének vizsgálatára a legalkalmasabbnak és legegyszerűbbnek a Monsanto tabletta-keménységvizsgáló berendezést találtuk, amely lényegében egy rugós erőátviteli eszköz, amellyel a tabletta egyik sarkára sugárirányú nyomást gyakorolunk. A szilánk lehasításához szükséges erőt a műszer karján elhelyezett skálán olvashatjuk le. A tabletta kopási vesztesége a dörzsölés vagy ütés hatására bekövetkező súlyveszteséggel egyenlő. A kopási veszteséget Roche-típusú mérőműszerrel határozhatjuk meg. A meghatározás során mért mennyiségű tablettát helyezünk a műszerbe, és ott a tablettákat össze-vissza mozgatjuk, miközben a tabletták egymáshoz dörzsölődve koptatják egymást. A mérést úgy is végezhetjük, hogy a tablettákat az általában használt tartályukban rázzuk, amikor a koptatást a tartály fala végzi, vagy a tablettákat 180 cm magasból leejtjük (ilyen hatás például a csomagolás, kezelés és szállítás különböző fázisaiban érheti a tablettát). A tabletták hatóanyagának kioldódási idejét például a XVIII. amerikai egyesült államokbeli Gyógyszerkönyv előírásai szerint határozhatjuk meg. A méréshez egy 1680 um száltávolságú rozsdamentes acélhálóból készült hengeres kosárral, 1000 ml űrtartalmú, fedett üvegedénnyel, termosztált vízfürdővel és változtatható sebességű motorral felszerelt készüléket használunk fel. Az oldóközeget, amely allopurinol esetén például 0,6%-os sósavoldat (pH = 1,2) lehet, a termosztáló fürdőbe merített üvegedénybe töltjük, és a közeget 37 C°-ra hagyjuk melegedni. Ekkor a kosárba tablettát helyezünk, és a kosárkát teljesen a folyadékba merítjük. A kosárkát például 120 fordulat/perc sebességgel forgatjuk, majd a rendszerből időről időre fecskendővel mintát veszünk, és a mintát ultraibolya abszorpcióval elemezzük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa No. 2. Pallman-malom légszűrő rendszerével öszszekapcsolt Micropul-malomban allopurinolt 10 um szemcseméretre (WMD) őriünk. 5,0 kg porított allopurinolt és 100 g Primojelt bolygókeverős gyúrógépben 10 percig 14 fordulat/ perc sebességgel elegyítünk egymással. 100 g zselatinból, 2,5 g „Sunset Yellow, Lake Dispersed" színezékből, 10,0 g dioktil-nátrium-szulfoszukcinátból, 520 g tisztított (British Pharmacopeia 1969, 1073. old.) vízből és 400 g alkoholból granuláló oldatot készítünk, és a porkeveréket 15 percig, kis sebességgel összegyúrjuk a granuláló oldattal. A kapott masszát 0,6 cm száltávolságú szitával felszerelt granulálógépen közepes sebességgel granuláljuk, majd a granulátumot fluidágyas berendezésben 20 percig 60 C°-on 0,4% nedvességtartalomig szárítjuk. A szárított granulátumot 1000 um száltávolságú szitán szitáljuk. A granulátumhoz 50 g magnéziumsztearátot és 31,7 g Aerosil 200-at keverünk, majd a keveréket Manesty BB3 típusú körforgó tablettázógépen préseljük. A kapott tabletták fizikai jellemzői a következők: keménység (Monsanto-módszerrel mérve): 12,0 kg; szétesési idő: 6 perc 54 másodperc; kopási veszteség: 0,5%-nál kisebb. Ha a tablettákat 5 7,0 kg keménységre préseljük, a tabletták szétesési ideje 3 perc 14 másodpercre csökken, a kopási veszteség viszont 3%-ra nő. A tabletta 50%-áhak kioldódási ideje 0,6%-os sósavoldatban (pH = 1,2) tso = 2,5 perc, míg a tabletta 80%-ának kioldódási 10 ideje azonos körülmények között tso = 10 perc. Az egyenként 317,65 mg súlyú tabletták 300 mg allopurinolt tartalmaznak. 2. példa 15 5,0 kg, az 1. példában ismertetett módon előkészített allopurinolt, 105 g Primojelt és 16,6 g „Sunset Yellow Lake Dispersed" színezéket bolygókeverős gyúrógépben 14 fordulat/perc sebességgel keverünk. 20 83,3 g zselatinból, 416 g tisztított Vízből és 300 g alkoholból granuláló oldatot készítünk. Az oldattal 15 percig, lassú keverés közben összegyúrjuk a szilárd porkeveréket. A kapott masszát 0,6 cm száltávolságú szitával 25 felszerelt granulálógépen közepes sebességgel granuláljuk. A kapott granulátumot tálcás szárítón 12 órán át 60 C°-on 0,35% nedvességtartalomig szárítjuk, majd 1000 um száltávolságú szitán szitáljuk, és a granulátumhoz 50 g, előzetesen 250 [xm száltávol-30 ságú szitán átszitált magnéziumsztearátot keverünk. A keveréket Manesty BB3 típusú körforgó tablettázógépen tablettákká préseljük. A kapott tabletták fizikai jellemzői a következők: keménység (Monsanto-módszerrel mérve): 9,5 kg; szétesési 35 idő: 5 perc 06 másodperc; kopási veszteség: 0,5%nál kisebb; kioldódási idő: tso = 3 perc, tso = 10 perc. Az egyenként 315,5 mg súlyú tabletták 300 mg allopurinolt tartalmaznak. 3. példa 5,0 kg, az 1. példában leírt módon előkészített allopurinolt, 100 g Primojelt és 16,6 g „Sunset Yellow, 45 Lake Dispersed" színezéket bolygókeverős gyúrógépben 10 percig 14 fordulat/perc sebességgel keverünk. 83,3 g zselatinból, 416 g tisztított vízből, 10 g dioktil-nátrium-szulfoszukcinátból és 300 g alkoholból granuláló oldatot készítünk, és a száraz 50 porkeveréket 15 percig kis sebességgel összegyúrjuk az oldattal. A kapott masszát 0,6 cm száltávolságú szitával felszerelt granulálógépen közepes sebességgel granuláljuk. A granulátumot fluidágyas szárítóban 20 percig 60 C°-on, 0,4% nedvességtar-55 talomig szárítjuk, majd 1000 um száltávolságú szitán szitáljuk. A granulátumot 50 g, előzetesen 250 um száltávolságú szitán átszitált magnéziumsztearáttal keverjük össze, majd a keveréket Manesty BB3 típusú körforgó tablettázógépen tab-60 lettákká préseljük. A tabletták fizikai jellemzői a következők: keménység (Monsanto-módszerrel mérve): 7 kg; szétesési idő: 3 perc 10 másodperc; kopási veszteség: 0,5%-nál kisebb. Az egyenként 315,6 mg súlyú tabletták 300 mg allopurinolt tartal-65 máznak. 4