170645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 2-oxo-oxazolidin- vagy 2-oxo-tiazolidingyűrűt tartalmazó tripeptidek előállítására
3 170645 4 szetes eredetű, tireotropint kiválasztó hormon, vagy a mellékhatásuk elviselhetetlen. Egyik említett irodalmi helyen sem ismertetnek azonban 2-oxo-oxa^olidin- vagy 2-oxo-tiazolidingyűrűt tartalmazó tripeptideket. Sikerült előállítanunk az I általános képletű tripeptideket és meglepő módon azt találtuk, hogy 1) az I általános képletű vegyületek thyrotropint kiválasztó hormonhatásúak, és 2) e hatásuk mellett nem okoznak a központi idegrendszerre káros mellékhatást, mint például a Dopa [0-(3,4-dihidroxi-fenil)-L-alanin] aktiválását eredményező hatást a tireotropint kiválasztó hormonhatást eredményező dózisszinten, ami a tireotropint kiválasztó hormonhatást mutató, fent emlí tett vegyületek döntő hátránya. Az I általános képletű vegyületek hasznos gyógyászati hatását Redding, T. W. és Shally, A. V. módszerével [Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 131, 420 (1969)], míg mellékhatását Everett és munkatársai módszerével [Federation Proceedings, 23, 189 (1964)] vizsgáltuk. E vizsgálatokban megállapítottuk, hogy a természetes eredetű tireotropint kiválasztó hormon (azaz L-piroglutamil-L-hisztidil-L-prolinamid) hatását 100%-nak véve az I általános képletű vegyületek hatása mintegy 50-70%-os. így találmányunk tárgya eljárás az új I általános képletű tripeptidek - ahol Rx, R 2 , R 3 és X jelentése a fenti- , valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely II általános képletű vegyületet-- ahol R,, R2 és X jelentése a fentia III képletű vegyülettel — ahol R3 jelentése a fenti — kondenzáljuk, mimellett a kiindulási vegyületek reakcióba nem lépő amido- vagy imino csoportja adott esetben védőcsoporttal védett és reakcióba lépő amino- vagy karboxilcsoportja kívánt esetben reakcióképes származékká alakított, majd adott esetben a kapott vegyületről a védőcsoportot vagy védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet valamely megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban a kondenzációs reakciót önmagában ismert módon, a peptidkötések kialakítására ismert valamelyik kondenzációs módszer alkalmazásával foganatosítjuk. A kondenzációs módszerek közül megemlítjük az úgynevezett azidos módszert, kloridos módszert, savanhidrides módszert, vegyes savanhidrides módszert, DCC módszert, reakcióképes észtert alkalmazó módszert, a Woodwardféle K reagenst alkalmazó módszert, a karbodiimidazolos módszert, az oxidációs-redukciós módszert és az úgynevezett DCC/HONB módszert. Ezeket az önmagukban ismert módszereket Schroder és Lubke ismertetik a "The Peptides" című könyvükben (1. kötet, megjelent 1966-ban az Academic Press New York-i Amerikai Egysült Államok-beli könyvkiadó gondozásában). A kondenzációs reakció foganatosítása előtt a kiindulási aminosav és/vagy peptid azon amidoés/vagy iminocsoportjai, amelyek a kívánt peptidkötések kialakításában nem vesznek részt, megvédhetők valamilyen ismert védőcsoporttal vagy - csoportokkal ismert módon. AIII képletű kiindulási vegyületben az amidazol-5 gyűrű a kondenzációs reakció foganatosítása előtt védhető valamilyen, önmagában ismert védőcsoporttal, például benzil-, p-toluol-szulfonil-, 2,4-dinitro-fenil-, izoborniloxi-karbonil-, terc-butiloxi-karbonilvagy benziloxi-karbonilcsoporttal önmagában ismert 10 módszerekkel. A találmány szerinti eljárásban jó eredménnyel alkalmazhatók az ismert dehidratálószerek, így például az úgynevezett karbodiimid-típusú reagensek (azaz például a diciklohexilkarbodiimid). 15 A II általános képletű vegyületek aktivált karboxilcsoportja alatt a megfelelő savanhidridet, azidot és reakcióképes észterszármazékot (azaz például a pentaklór-fenollal, 2,4,5-triklórfenollal, 2,4-dinitro-fenollal, ciano-metilalkohollal, p-nitro-fenollal, 20 N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximiddel, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy N-hidroxibenztriazollal alkotott észtert) értjük. Ezek közül az észterek közül különösen előnyösek az N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximiddel alko-25 tott észterek. A III képletű vegyület aktivált (reakcióképessé tett) aminocsoportjaként megemlíthetjük a megfelelő foszforsavamidot. Az eljárás néhány foganatosítási módját ábrázol-30 juk az A,B,CJD és E reakcióvázlatban. A reakcióhőmérsékletet célszerűen a peptidkötés kialakítására ismert reakciókban alkalmazott hőmérséklettartományban választjuk meg. így például a reakcióhőmérséklet mintegy — 20 C" és mintegy 35 -30C° közötti hőmérséklet lehet. A kondenzációs reakció befejeződése után egy védőcsoport — amennyiben a képződött vegyület tartalmaz ilyen csoportot — önmagában ismert módon távolítható el. Ilyen önmagában ismert módzser példá-40 úl a katalizátorként palládiumkormot, továbbá szénhordozóra felvitt palládiumot vagy platinát alkalmazó katalitikus redukálás, például hidrogén-fluoriddal vagy trifluor-ecetsawal végzett savas hidrolízálás, vagy cseppfolyós ammóniában fémnátrium-45 mai végzett redukálás. Egy a fentiekben ismertetett módon előállított I általános képletű vegyület a reakcióelegyből önmagában ismert módon különíthető el, például a reakcióelegy csökkentett nyomáson végzett bepár-50 lása útján. Az így elkülönített termék önmagában ismert módon tisztítható, például szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás módszerrel. ^ Valamely I általános képletű vegyület elkülöníthető valamilyen szervetlen savval (azaz például 55 sósavval) vagy szerves savval (azaz például ecetsavval) alkotott savaddíciós sója formájában is. Valamely I általános képletű vegyület felhasználható tireotropint kiválasztó hormonhatású anyagként káros mellékhatások, például a Dopa 60 aktiválását kiváltó hatás nélkül. A tireotropint kiválasztó hormonhatás különösen jelentős az L-konfigurációjú I általános képletű vegyületeknél. Az I általános képletű vegyületek emlősöknek, köztük embereknek injekció útján vagy orálisan 65 adhatók be a tejképződés elősegítésére vagy a 2
