170643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fluor-androsztén-származékok előállítására
7 170643 8 dául etilénglikollal vagy 2,2-dimetil-l,3-propándiollal reagáltatjuk, savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében. A 3-oxo-védőcsoport lehasítása szakemberek által jól ismert módszerekkel történik. Deketalizáláshoz például ásványi savak, például perklórsav stb. vagy szerves savak például oxálsav alkalmazhatók. A 3-enoléter- vagy 3-enolészter-csoportoknak 3-keto-A4 -csoporttá történő átalakítását ismert hidrolízis-módszerekkel végezzük. Az előzőekben ismertetett klórozási vagy fluorozási eljárások során izomerelegyek, azaz a 6a- és 6|3-klór(fluor)-szteroidok elegye képződhet, mely ismert módszerekkel, például kromatografálással stb., a tiszta izomerekké választható szét. Egy keletkezett 60-fluor- vagy -klórvegyület izomerizálását valamely savval, főleg ásványi savval, például sósavval vagy hidrogénbromiddal valamely oldószerben, például dioxánban vagy jégecetben végezhetjük. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű 9-halogén-l 1/3-fiuor-androsztén-származékok előállítását a 17|3-acetoxi-9-bróm-ll/3-fluor4-androsztén-3-on (A), a 9-bróm-l l/3-fluor-4-androsztén-3,17-dion (B), a 17(3-acetoxi-9-klór-ll|3-fluor-4-androsztén-3-on (C), 170-acetoxi-9-bróm-ll|3-fluor-4,6--androsztadién-3-on (D), a 9-klór-l lj3-fluor-4-androsztén-3,17-dion (E) és a 17j3-acetoxi-9-bróm-ll/3--fluor-1,4,6-androsztatrién-3-on (F) kapcsán ismertetjük. Ezen eljárásokhoz hasonlóan, szakemberek számára ismert módszerekkel a többi II általános képletű vegyület hasonló módon állítható elő. A: 17j3-acetoxi-9-bróm-l lj3-fluor-4--androsztén-3-on -78 C° hőmérsékleten 80 ml hidrogénfluoridot, 32 ml dimetilformamidot, 22 g 17/3-acetoxi-4,9(1 l)-androsztadién-3-ont és 16 g N-bróm-szukcinimidet összemérünk. Az elegyet 1,5 órán át —30 C° hőmérsékleten állni hagyjuk, majd jég, víz és 25%-os vizes ammóniaoldat elegyére öntjük. A csapadékot leszűrjük, etilacetát és metilénklorid elegyében oldjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk. Aceton-hexán-eleggyel végzett kromatografálással 9,1 g 17/3-acetoxi-9-bróm-ll|3-fluor-4-androsztén-3-ont kapunk. Op.: 172-174 C°, UV-spektrum: e239 = 16300 (metanolban). B: 9-bróm-l l/3-fluor-4-androsztén-3,17-dion -78 C° hőmérsékleten 100 ml hidrogénfluoridot, 40 ml dimetilformamidot, 20 g N-bróm-szukcinimidet és 27 g 4,9(1 l)-androsztadién-3,17-diont mérünk össze. A reakcióelegyet 4,5 órán át -30 C° hőmérsékleten keverjük, majd jég, víz és 25%-os vizes ammóniaoldat elegyére öntjük. Az A példában megadott feldolgozás után az oldatot aceton-metilénklorid-eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 17,3 g 9-bróm-l 10-fluor-4-androsztén-3,17-diont kapunk. Op.: 165-166 C° UV-spektrum: ^239 = 17500 (metanolban). C: 17|3-acetoxi-9-klór-1 lß-fluor-4--androsztén-3-on -78 C° hőmérsékleten 10 ml hidrogénfluorid és 5 3 ml N-metil-pirrolidon elegyéhez egymás után 3,0 g 17|3-acetoxi-4,9(ll)-androsztadién-3-ont és 6.0 g N-klór-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet 25 órán át +3 C° hőmérsékleten tartjuk, majd jég, víz és 25%-os vizes ammóniaoldat elegyére öntjük. 10 A kivált terméket leszívatjuk, és az A példában megadott módon feldolgozzuk. Szilikagélen aceton-hexán-eleggyel végzett kromatografálás után 1,2 g 170-acetoxi-9-klór-1 lß-fluor-4-androszten-3-ont kapunk habos termékként. UV-spektrum e239 = 15 = 16500 (metanolban). D: 17|3-acetoxi-9-bróm-l l/3-fluor-4,6--androsztadiéh-3-on 20 2,3 g 17|3-acetoxi-9-bróm-ll/3-fluor-4-androsztén-3-ont 25 ml terc-butanol és 15 ml etilénklorid elegyében 4 g kloranillal és 50 mg p-toluolszulfonsavval 8 órán át visszafolyatás közben forralunk, keve-25 rés közben. Ezután az oldhatatlan részt leszűrjük, a szűrletet éterrel hígítjuk, és egymás után 2 n nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk. A nyers terméket szilikagélen aceton-hexán-eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 1,1 g 17|3-acetoxi-9-bróm-3g -ll/3-fluor-4,6-androsztadién-3-ont kapunk habszerű anyagként. UV-spektrum: e2g0 =26300 (metanolban). E: 9-klór-l 10-fluor-4-androsztén-3,17-dion 35 —78C° hőmérsékleten 15 ml hidrogénfluorid és 5 ml N-metil-pirrolidon elegyéhez egymás után 5.1 g 4,9(1 l)-androsztadién-3,17-diont és 10 g N-klór-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet két 40 napon át +3 C° hőmérsékleten állni hagyjuk, majd jég, víz és 25%-os vizes ammóniaoldat elegyére öntjük. A kivált csapadékot az A példában megadottak szerint dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagélen aceton-hexán-eleggyel kromatografálva 45 olajként 1,6 g 9-klór-l lj3-fluor-4-androsztén-3,17--diont izolálunk. UV-spektrum: e239 = 16200 (metanolban). F: 17/3-acetoxi-9-bróm-11 j3-fluor-1,4,6--androsztatrién-3-on ^-800 mg 170-acetoxi-9-bróm-l l/3-fluor-4,6-and-- rosztadién-3-on 4 ml benzolos oldatához 1,0 g 2,3--diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont adunk, és az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután éterrel hígítjuk, és egymás után többször 2 n nátriumhidroxidoldattal és vízzel mos-60 suk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk. A nyers terméket szilikagélen aceton-hexán-eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 290 mg 17ß-acetoxi-9-bróm-l 10-fluor-l,4,6-androsztatrién-3-ont kapunk habszerű anyagként. UV-spektrum: e299 = 12200 65 (metanolban). 4
