170641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(morfolinil-metil)-dibenzazepin-származékok előállítására
7 170641 8 aminoalkoholt bázis jelenlétében kondenzáljuk. Az (IF) általános képletű triciklikus dibenzazepin-származékot a (XII) általános képletű aminoalkohol közbenső termék izolálása nélkül is előállíthatjuk. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A bázikus megkötőszert sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben alkalmazhatjuk. i-eljárás Az (IF) általános képletű vegyületeket egy (XIII) általános képletű dialkohol (mely képletben A, X, Rí **• R2 és R t 0 jelentése a fent megadott) intramolekuláris dehidratációjával is előállíthatjuk. A reakciót valamely sav (pl. kénsav, sósav, p-toluolszulfonsav, polifoszforsav, tionüklorid) jelenlétében iners oldószer (pl. benzol, toluol, xilol) jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az ily módon előállított (I) általános képletű triciklikus dibenzazepin-származékokat szokásos módszerekkel sóikká alakíthatjuk, illetve sóikból felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletű triciklikus dibenzazepin-származékok és nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas sóik — mint már említettük — kitűnő antidepresszív szerként alkalmazhatók. E vegyületek — különösen a központi idegrendszerre és az autonom idegrendszerre - különböző farmakológiai hatásokat fejtenek ki, így pl. a tetrabenzin és rezerpin által a központi idegrendszeren előidézett depresszív hatást valamint a központi idegrendszerben a tremorine által előidézett kolin-hatást antagonizálják és a norepinefrin metamfetamin hatását valamint központi és perifériás hatását potencirozzák. Az (I) általános képletű vegyületek akut kardiotoxicitása lényegesen kisebb mint az ismert standard antidepresszív szereké. E vegyületek akut toxicitása az ismert standard antidepresszív szerekhez képest viszonylag alacsony vagy enyhe. Különösen előnyös farmakológiai.tulajdonságokkal rendelkeznek az R! és R2 helyén' hidrogénatomot, R3 helyén hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, ciklopropilmetil-, dimetilallil- vagy (1-3 szénatomos)-alkoxi-(l-3 szénatomos)-alkil-csoportot és X helyén hidrogén- vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik. Igen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek melyekben X, Rt és R 2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport -különösen metil-csoport és savaddíciós sóik. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek melyekben X, Rí és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport - különösen metil-csoport és A jelentése -CH=CH- csoport és savaddíciós sóik. Szellemi depresszió kezelésére az (I) általános képletű dibenzazepin-származékokat és nem toxikus gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat orálisan vagy parenterálisan napi 5-300 mg-os dózisban (60 kg testsúlyú felnőtt betegre számítva) szokásos kikészítési formákban adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és nem toxikus sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmazó, szilárd vagy folyékony készítmények (pl. 5 porkeverék, granula, tabletta, kapszula, szuszpenzió, emulzió, oldat) alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat pl. 10 egy (XIV) általános képletű triciklikus dibenzazepin-származékból kiindulva (mely képletben A, X, Rí és R3 jelentése a fent megadott) az A-reakciósémán feltüntetett lépésekkel önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A képletekben A, X, Rí, R2, R 3 és Z 15 jelentése a korábbiakban megadott. Az első lépésben a (XIV) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű acil-vegyülettel acilezzük. A reakciót adott esetben bázis jelenlétében, iners oldószerben végezzük el. A második lépésben a 20 (XVI) általános képletű triciklikus dibenzazepin-származékot bázis segítségével iners oldószerben ciklizáljuk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (ID) általános 25 képletű vegyületet acilezünk. A reakciót valamely acilezőszerrel adott esetben bázis jelenlétében iners oldószerben végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek anti-tetrabenazine hatását az alábbi táblá-30 zatban tüntetjük fel: Anti-tetrabenazine (I) általános képletű vegyület hatás, ptózis EDS0 (mg/kg) 5-(2-morfolinil-metil)-l 0,11--dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin 0,5 40 5-(4-etil-morfolin-2-il-metil)-5H-dibenz[b,f]azepin 0,75 6-(4-benzil-morfolin-2-il-metil)-l ,1 a,6,10b-tetrahidro-45 -dibenz[b,f]-ciklopropa[djazepin 0,62 5-[4{3,3-dimetil-allil)-morfolin-2-il-metil]-5H-50 dibenz[b,f]azepin 1,3 A teszt-vegyületeket egéren orálisan adagoljuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 60 1. példa 0,03 g lítiumalumíniumhidrid és 5 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához jéghűtés közben 0,5 g 5-(4-rb e nz il- 5 -o xo-morfolin-2-il-metil)-10,1 l-dihidro-5H-65 -dibenz[b,f,]azepin és 15 ml tetrahidrofurán oldatát 4
