170637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-pirrolidinil- alkil)- benzamid származékok előállítására
3 170637 4 A (III) általános képletű amin-reagensek optikailag aktív formában is felhasználhatók, ekkor közvetlenül a megfelelő, optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek keletkeznek. Amennyiben R3 helyén benzil-csoportot tártai- 5 mázó (III) általános képletű reagenseket használunk fel, a kapott termékek benzil-csoportját katalitikus redukcióval hasíthatjuk le. Hidrogénező katalizátorként például Raney-nfltkelt, csontszénre felvitt palládiumot, platinakormot és hasonlókat alkalmaz- 10 hatunk. A hidrogénezést atmoszférikustól 200 atmoszféráig terjedő nyomáson hajthatjuk végre. A (II) általános képletű szabad savak (B = hidroxil-csoport) kondenzálószer, például szilícium-tetraklorid, foszforpentoxid vagy valamely karbodiimid, 15 így diciklohexil-karbodiimid jelenlétében is reagáltathatok a (III) általános képletű szabad aminokkal. A reakciót oldószer jelenlétében vagy távollétében egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként az amidálási 20 reakció szempontjából közömbös folyadékokat, például alkoholokat, poliolokat, benzolt, toluolt, dioxánt, kloroformot vagy dietilénglikol-dimetilétert alkalmazhatunk. Az oldószer szerepét a (III) általános képletű amin-vegyület fölöslege is betöltheti. Az 25 amidálást előnyösen melegítés közben, például a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsawal, ecetsavval, borkősawal, citromsavval vagy metánszulfonsawal reagáltatva savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek értékes 35 gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyületek elsősorban hányáscsillapító, fekélygátló és központi idegrendszeri aktivitást fejtenek ki. A vegyületek toxicitása csekély, így a humán gyógyászatban igen előnyösen alkalmazhatók, és a kezelés során mellékhatások fellépésétől nem kell tartanunk. Az (I) általános képletű vegyületek kutyán, intravénás adagolás esetén meghatározott toxicitási adatait az 1. táblázatban ismertetjük. 1.táblázat Vegyület LD50 i.v. mg/kg N-(2-pirrolidinil-metií> -2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid N-(2-pirrolidinil-metü)-2-metoxi-4-amino-5--klór-benzamid N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-etilszulfonil-benzamid 91,3-93,1 49,2-53,2 51,7-55,2 30 40 45 50 55 60 Az (I) általános képletű vegyületek hányáscsillapító hatását a Ducrot és Decourt által módosított Chen-Ensor módszerrel vizsgáltuk.. [J. Pharm. Exp. Ther. 98, 245 (1950), C. R. Soc Biol. 145, 356 65 (1951)] A kísérletekhez 4-4 kutyából álló állatcsoportokat használtunk fel. Az állatoknak hányáskeltő anyagként 0,10 mg/kg apomorfint adtunk be szubkután injekció formájában. A vizsgálandó vegyületet 30 perccel az apomorfin-injekció beadása előtt szubkután úton adtuk be, és az eredményeket 30 perccel az apomorfin-injekció beadása után értékeltük. A vegyületek ED5 0 -értékeit a 2. táblázatban közöljük. A 2. táblázatban összehasonlítás céljából feltüntettük a klórpromazin, a proklórfenazin és a trimetoxibenzamid aktivitási adatait is, és megadtuk az egyes hatóanyagok klórpromazinra vonatkoztatott aktivitási indexét. 2. táblázat Vegyület EDS 0 s.c. Mg/kg Aktivitási index N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5--szulfamoil-benzamid 81 6,2 N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4--amino-5-klór-benzamid 97 5,2 N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5--etilszulfonil-benzamid 38 13,1 klórpromazin 500 1 proklórfenazin 150 3,3 trimetoxibenzamid 2500 0,2 Az (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával alakíthatjuk gyógyászati készítményekké, például tablettákká, kapszulákká, kúpokká, injekciós készítményekké, vagy orálisan adagolható folyadékokká (így elixírekké, emulziókká stb.) A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-b enzamid-hidroklor id Keverővel, hőmérővel és visszafolyató hűtővel felszerelt gömb lombikba 51,5 g 2-metoxi-4-acetamido-5-klór-benzoesav-metilésztert, 20 ml vizet és 40 g 2-aminometil-pirrolidint mérünk be. Az elegyet 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 50 ml vizet és 50 ml 40%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 2
