170637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-pirrolidinil- alkil)- benzamid származékok előállítására

5 170637 6 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítószekrényben 50 C°-on szárítjuk. 32 g N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamidot kapunk. A kapott bázist forralás közben etanolban oldjuk, az oldatot forrón szűrjük, majd sósavval (d = 1,18) megsavanyítjuk. A hűtés hatására kivált kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk, és szárítószekrényben 50C°-on szárítjuk. 24,2 g N-(2-pirrolidinil-metil)-2--metoxi-4-amino-5-klór-benzamid-hidrokloridot kapunk, op.: 167 C°. 2. példa N-(2-Pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-szulfamoil-benzamid Visszafolyató hűtővel felszerelt, 1 literes gömblombikba 140g 2-metoxi-4-amino-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert, 48,5 ml vizet és 80 g 2-aminometiI-pirrolidint mérünk be, és a kapott szuszpenziót vízfürdőn melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 540 ml vízzel hígítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és 45 C°-on szárítjuk. A kapott terméket tisztítás céljából hidrokloriddá alakítjuk, majd a sóból 20%-os vizes ammóniával kicsapjuk a bázist. A bázist leszűrjük, mossuk, és 50 C°-on szárítjuk. 97 g (54,8%) N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi4-amino-5-szuífamoil-benzamidot kapunk, op.: 205-206 C°. 3. példa N-(2-Pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5--etilszulfonil-benzamid Keverővel, hőmérővel és visszafolyató hűtővel felszerelt, 2 literes gömblombikba 130 g N-benzil-2-aminometil-pirrolidint, 620 ml metil-etil-ketont, majd 5-10C°-on 162,6g 2-metoxi-5-etilszulfonilbenzoilkloridot mérünk be. Az elegyet 1 órán át melegítés nélkül keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, kevés metil-etil-ketonnal mossuk, majd forró etanolban oldjuk. A hűtés hatására kivált kristályokat leszűrjük, mossuk, szárítjuk, majd 1 literes autoklávba helyezzük. Az autoklávba 500 ml vizet és 150 g Raney-nikkelt mérünk be, majd az autoklávba 170 kg nyomás eléréséig hidrogént vezetünk. Az elegyet 4 órán át 100C°on tartjuk, majd lehűtjük, és a katalizátort kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 25 ml 36%-os vizes sósavoldatot és 500 ml végtérfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adunk. A kapott oldatot 80 C°-ra melegítjük, majd szűrjük, és a szűrletet 40%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A hűtés hatására kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 111,5 g (70,3%) N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5--etilszulfonil-benzamidot kapunk, Op.: 150 C°. 4. példa N-(2-Pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-benzamid 5 2 g 2-aminometil-pirrolidin piridines oldatába 0-5 C°-on, keverés közben 1,4g foszfortriklorid-8 ml piridinnel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0—5 C°-on, majd szobahőmérsékleten keverjük, végül 10 l,6g 2-metoxi-4-amino-benzoesavat adunk hozzá, és néhány órán át melegítés közben keverjük. Az elegyet lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magné-15 ziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,5 g (62,8%) N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-benzamidot kapunk, op.: 98 C°. 5. példa 20 N-(2-Pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5--metilszulfonil-benzamid Mechanikus keverővel és hőmérővel felszerelt 25 gömblombikba 750 ml metil-etil-ketont, 103 g N-benzil-2-aminometil-pirrolidint, majd 15-20 C°-on 133 g 2-metoxi-5-metilszulfonil-benzoilkloridot mérünk be. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Akivált szilárd anyagot leszűrjük,jéghideg 30 metil-etil-ketonnal mossuk, majd forró etanolban oldjuk. A hűtés hatására kivált kristályokat leszűrjük, mossuk, szárítjuk, és 5 literes autoklávba helyezzük. Az autoklávba 1 liter vizet és 20 g Raney-nikkelt töltünk, majd szokásos módon gázzal átöblítjük, és 35 130 kg nyomás eléréséig hidrogént vezetünk bele. Az elegyet 4 órán át 100 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, a nikkelt kiszűrjük, és mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 500 ml végtérfogat eléréséig vizet és sósavoldatot adunk. A kapott oldatot 40 80C°-ra melegítjük, szűrjük, és a szűrletet nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A hűtés hatására kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 98 g (68,9%) N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-metilszulfonil-benzamidot kapunk, op.: 152,5 C°. 45 6. példa N-(2-Pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5--etilszulfonil-benzamid 50 Keverővel és visszafolyató hűtővel felszerelt gömblombikba 7,3 g 2-metoxi-5-etilszulfonil-benzoesavat, 200 ml tetrahidrofuránt és 7,3 g karbonil-diimidazolt mérünk be, és az elegyet 30 percig szobahőmérsék-55 léten keverjük. Az elegyhez 4,8 g 2-aminometil-pirrolidint adunk, majd szobahőmérsékleten tovább keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot sósavoldatban oldjuk, a kapott oldatot szűrjük, majd a szűrletet nátriumhidroxiddal 60 pH =12-13 értékre lugosítjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanollal tisztítjuk. 6,5 g (66,5%) N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-etilszulfonil-benzamidot kapunk, 65 op.:150C°. 3