170634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15-dihidro-apo-vinkaminsav-észterek, valamint ezek cisz- és transz-izomerjeinek előállítására
7 170634 8 Ebből arra lehet következtetni, hogy az SL B 827 kódszámú vegyület ekvatoriális észtercsoportot tartalmaz (legstabilabb konformáció), míg az SL B 828 kódszámú anyag hasonló csoportja axiális, ez a tény a kitermelések közötti lényeges különbségben tükröződik (40% illetve 9%). E két észter abszolút konfigurációja a IX és a IXa képlettel írható le. 3. példa (2-Propinil)-14,15-dihidro-apo-vinkaminát-hidroklorid (I általános képlet, R = -CH2-C=CH. a hidroklorid kódszáma: SL C 211). 10 g (0,0309 mól) 14,15-dihidro-apo-vínkaminsav és 400 ml vízmentes benzol szuszpenziójához mechanikus keverés közben 4,3 g (0,036 mól) tionil-kloridot és 3 ml piridint adunk. Az elegy keverését környezeti hőmérsékleten 16 óráig folytatjuk. A képződött savklorid-oldathoz újból 6 ml piridint, majd 1,75 g (0.309 mól) propargil-alkoholt adunk és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Szárazra pároljuk, majd az olajos maradékhoz 500 ml vizet adunk, a képződött kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, vákuumban megszárítjuk és kevés izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. 5,5 g (kitermelés = 41%) (2-propinil)-14.15-dihidro-apo-vinkaminát-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 220 C°. Elemzés a C23 H 27 C1N 2 0 2 képlet alapján: (398.936) számított: C =69,25%, H = 6,82%, N = 7,02%. Cl = 8,89%, 0 = 8,02%. számított (1,63% vízzel, Karl Fischer módszerrel meghatározva): C =68,12%, H = 6,89%, N = 6,91%. Cl : = 8,71%, O = 9,33%, talált: C =68,09%, H = = 6,97%, N = 6,78%, Cl = = 8,92%, O = 9,22%, (párhuzamos mérés): c = 68,14%, N = 6.99%. Cl = 8,88%. H =6,97%, 4. példa Propil-14,15-dihidro-apo-vinkaminát-oxalát (I általános képlet, R = -CH2-CH 2 az oxalát kódszáma: SL C 250). CH, 4 g (0,071 mól) pasztilla-alakú káliumot feloldunk 100 ml etanol és 100 ml hexametil-foszfor-triamid elegyében. Addig keverjük, míg az oldódás teljesen végbemegy, majd hozzáadunk 20 g (0,0618 mól) 14,15-dihidro-apo-vinkaminsavat. A kapott áttetsző oldathoz keverés közben 40 ml 1-bróm-propánt adunk és az elegyet 2 óráig 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 90 C°-on melegítjük. Lehűtjük, a reakció során képződött kálium-kloridot leszűrjük és az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A folyékony maradékot 1000 ml vízbe öntjük és egymás után 3 x 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szárazra pároljuk, az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk és etil-acetátban oldott feleslegben levő oxálsavoldatot adunk hozzá. A kivált oxalátot leszívatjuk és kevés 2-propanolból átkristályosítjuk. 21 g (kitermelés 75%) propil-14,15-dihidro-apo-vinkaminát-oxalátot kapunk, olvadáspont 145 C°. Elemzés a C25 H 32 N 2 0 6 (456,543) képlet alapján: számított: C = 65,77%, H = 7,07%, N = 6,14%, O = 21,03%, talált: C = 65,56%, H = 7,03%, N = 6,44%, O = 21,45%, (párhuzamos mérés) C N = 65,68%, = 6,23%. H = 7,24%, 5. példa (2-Hidroxi-etil)-14,15-dihidro-apo-vinkaminát-oxalát (I általános képlet, R = -CH2-CH 2 -OH, az oxalát kódszáma: SL C 290). 20g (0,0593 mól) 14,15-dihidro-apo-vinkamin 200 ml metanollal készült oldatához 50 ml metanolban oldott 3,64 g (0,065 mól) kálium-hidroxidot adunk és az elegyet 16 órán át 20C°-on keverjük. Szárazra pároljuk és a maradékot néhányszor kevés benzollal felvéve száraz kálium-14,15-dihidro-apo-vinkaminátot kapunk. A fenti sót 80 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk és lassan, keverés közben 20 ml dimetil-formamidban oldott 4,774 g (0,0593 mól) 2-klór-etanolt adunk hozzá. A keverést folytatva a reakcióelegyet 100C°-on 24 óráig melegítjük, majd lehűtjük és 1000 ml vízbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk, szárítjuk és szilikagél H oszlopon benzol/etanol (8 :2) eleggyel eluálva kromatografáljuk. Először a nem-reagált 14,15-dihidro-apo-vinkamint (10 g), majd az észtert tartalmazó frakciókat fogjuk fel. A halványsárga gyanta alakjában visszamaradt utóbbi anyagot etil-acetátban oldjuk és feles mennyiségű oxálsavoldatot adunk hozzá. A képződött oxalátot leszívatjuk és forró izopropanolban oldva tisztítjuk, a meleg oldatot átszűrjük, a szűrletet leszűrjük és étert adunk hozzá. 5,6g (kitermelés = 41%) (2-hidroxi-etil)-14,15-dihidro-apo-vinkaminát-oxalátot kapunk, melynek nincs éles olvadáspontja és 70C°-íól kezdve meglágyul. Elemzés a C24 H 30 N 2 O 7 (458,516) képlet alapján: számított: C =62,87%, N = 6,11%. H =6,60%, 4
