170633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aril-dihidro-piridazinon-származékok előállítására
15 170633 16 (iv) 46 g (0,16 mól) 6-[3-allil-4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 500 ml metanol és 85 ml (1 mól) izopropilamin elegyét keverés közben 60 percig visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így 66 g olajat kapunk, amelyet szilíciumdioxid-oszlopon tisztítunk, eluálószerként kloroform-metanol-elegyet használunk. Ily módon 45 g (85%) 6-[3-allil-4-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-fenil]-4,5- dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. A hemiszulfát-hemihidrát vizes etanolból való átkristályosítás után 238-242 C°-on olvad. Elemzés C19 H 27 N 3 03 • 1/2H2 S0 4 - 1/2H2 0 képletre: talált: számított: M (bázis) 8. példa C N M+ C N 345 = 56,81%, = 10,04%, = 345, = 56,56%, = 10,41%, H = 7,24 S04 =11 6-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3--klórfenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítására (i) 66,75 g (0,5 mól) alumíniumklorid port egy óra leforgása alatt keverés közben hozzáadjuk 27,3 g (0,22 mól) száraz 2-klórfenol, 20 g (0,22 mól) porított szukcinsavanhidrid és 150 ml száraz szimmetrikus tetraklóretán elegyéhez, miközben a hőmérsékletet 20C°-ról 40 C°-ra hagyjuk lassan emelkedni. A keletkező elegyet olajfürdőn 135C°-on 2 óra hosszat melegítjük, utána jéggel hűtjük és 100 ml 10%-os hideg sósavval hidrolizáljuk. A tetraklóretánt vízgőzdesztillációval eltávolítjuk és a vizes maradékot gumiszerű anyag alakjában kicsapjuk, amelyet szabványos módszerekkel tisztítunk. Ily módon 31,97 g (70%) terméket kapunk, amely 3-(3-klór-2-hidroxibenzoil)-propionsav és 3-(3-klór-4-hidroxibenzoil)-propionsav elegye. A kevert savakat metanolos hidrogénkloriddal észterezzük és a termékeket oszlopkromatográfiás módszerrel (szilíciumdioxid, 5/1 kloroform/petroléter, forrpont 60-80 C°) elkülönítjük. így metil-3-(3--klór-2-hidroxibenzoil)-propionátot (op. 60—62 C°) és metil-3-(3-klór-4-hidroxibenzoil)-propionátot (op. 85-89 C°) kapunk. Ez utóbbi észtert hígított nátriumhidroxid-oldattal hidrolizájuk és így 3-(3-klór-4-hidroxibenzoil)-propionsavat kapunk, amely 155-160 C°-on olvad. A tiszta sav olvadáspontja vízből való átkristályosítás után 160—162 C°. Elemzés C10 H 9 ClO 4 képletre: talált: C =52,69%, H = 3,94%, Cl = 15,73%, M+ = 228/230, számított: C =52,52%, H = 3,97%, Cl = 15,51%, M = 228/230. 10 15 H = 7,02%, S04 — =11,63%, 90%, 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (ii) 4,4 g (0,02 mól) 3<3-klór-4-hidroxibenzoil)-propionsav 25 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 1,5 ml (0,03 mól) hidrazinhidrátot és az elegyet 1 óra hosszat vissza- 65 folyatás közben melegítjük. A kapott elegyet vízzel hígítjuk és hűlni hagyjuk. A kivált 4,09 g (95%) 6- (3 -k 1 őr - 4 -h idroxifenil)-4,5 -dihidro-3(2H)-piridazinont elkülönítjük és vízzel alaposan átmossuk. Op. 272—278 C°. A terméket 2-metoxietanolból átkristályosítjuk és így a tiszta piridazinont kapjuk. Op. 277-281 C°. Elemzés C10 H 9 C1N 2 0 2 képletre: talált: számított: C =53,54%, N = 12,37%, C =53,46%, N = 12,47%. H = 4,02%, H = 4,04%, (iii) 3g (0,013 mól) porított 6<3-klór-4-hidroxifenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 24 g (0,24 mól) epiklórhidrin és 6 csepp piperidin elegyét vízfürdőn 4,5 óra hosszat melegítjük. Ezután az oldatot bepároljuk és így 5,84 g olajat kapunk, amelyet diklórmetánban oldunk és 30 ml hígított nátriumhidroxidoldattal keverjük. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 3,5 g (95%) nyers epoxidot kapunk. Oszlopkromatográfiás úton (szilíciumdioxid, kloroform-metanol-elegy) 2,9 g (78%) tiszta 6-[3-klór-4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Op. 147,5-149 C°. Az olvadáspont etanolból való átkristályosítás után változatlan maradt. Elemzés Ci3 H 13 ClN 2 03 képletre: talált: számított: C =55,55%, Cl = 12,65%, M+ = 280/282, C =55,62%, Cl = 12,63%, M =280/282. H =4,63%, N = 9,97%, H =4,67%, N =9,98%, (iv) 2,9 g (0,01 mól) 6-[3-klór-4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 58 ml metanol és 6,6 ml (0,06 mól) terc-butilamin elegyét keverés közben 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és így üveges szilárd anyagot kapunk 3,79 g mennyiségben. A hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 229-238 C° (bomlás közben), etanol-éter-elegyből átkristályosítjuk és így tiszta 6-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3-klórfenil]-4,5-dihidro- 3(2H)-piridazinon-hidrokloridot kapunk. Op. 234-238 C° (bomlik). Elemzés C17 H 24 C1N 3 03 • HCl képletre: talált: C =52,13%, N = 10,36%, H = 6,49%: számított: C =52,31%, N = 10,77%. H = 6,46%. 9. példa 6-[3-klór-4-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (i) A 7a) (i) példában leírt reakcióhoz hasonló módon álb'tunk elő 4-bróm-2-klórfenolból 4-benzil-
