170633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aril-dihidro-piridazinon-származékok előállítására
17 170633 18 oxi-3-klórbrómbenzolt 15,3g mennyiségben (71%), amely petroléterből való kikristályosítás után 40-60 C°-on forr, olvadáspontja pedig 59,5-60 C°. Elemzés Ci3 Hi 0 BrC10 képletre: talált: számított: C =52,34%, C =52,45%, = 3,31%, = 3,39%. (ii) Amennyiben 4-benziloxi-3-klórbrómbenzolt az la) példában leírt reakciósor szerint kezelünk, a cím szerinti ve g yület eket állítjuk__elő._ 10. példa 6-[3-(2-hidroxi-3-izopropilarninopropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása (i) 21,6g (0,11 mól) finoman porított 6-(3-hidroxifenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 90 ml (1,1 mól) epiklórhidrin és 1 ml piperidin elegyét 90 percen keresztül vízfürdőn melegítjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így olajat kapunk, amelyet diklórmetánban oldunk és 60 ml hígított nátriumhidroxid-oldattal összekeverjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, ily módon 27 g (96%) viszkózus olajat kapunk. A tisztítást szilíciumdioxid-oszlopon végezzük, eluálószerként kloroformot használunk és így 16,5g (59%) 6-[3-(2,3--epoxipropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk olaj alakjában, amelyet éterrel kezelünk és így 13,7 g (49%) fehér szilárd port kapunk. Op. 108-112 C°. A tiszta epoxid, amelyet metanol-petroléter-elegyből átkristályosítunk, 110-112 C°-on olvad (Fp. 60-80 C°). Elemzés Ci3 Hi4N 2 0 3 képletre: 10 15 20 25 30 35 talált: C = 63,96%, H = 5,70% N = 11,43%, M+ = 246, számított: C = 63,39%, H =5,73%. N = 11,38%, M = 246. 40 45 11. példa 6-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3--metoxifenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (i) 1,83 g (0,008 mól) porított 6-(4-hidroxi-3--metoxifenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 15 g (0,16 mól) epiklórhidrin és 3 csepp piperidin elegyét 90 percig vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és így 3,54 g olajat kapunk, amelyet diklórmetánban oldunk és 4,5 ml hígított nátriumhidroxidoldattal együtt keverjük. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,7 g olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás úton tisztítunk (szilíciumdioxid, kloroform). Ily módon 2,13 g (93%) 6-[4-(2,3-epoxipropoxi)-3-metoxifenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk, amely 134—136,5C°-on olvad. Ezt a terméket etanolból átkristályosítjuk és jól megszárítjuk. Op. 133-137 C°. Elemzés Cj4Hi6 N 2 04 képletre: talált: C =60,64%, H = 5,80%, N = 9,95%, M+ = 276, számított: C =60,86%, H = 5,84%, N =10,14%, M =276. (ü) 1,2 g (0,0043 mól) 6-[4-(2,3-epoxipropoxi)-3--metoxifenil]- 4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 24 ml metanol és 2,76 ml (0,026 mól) terc-butilamin elegyét keverés közben 90 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így l,44g (95%) üveges maradékot kapunk. A 6-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3-metoxifenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon-hemiszulfát 266—268,5 C°-on olvad. A nyers terméket metanol-éter-elegyből átkristályosítjuk és a tiszta hemiszulfát olvadáspontja 270-272 C° (bomlik). Elemzés C18 H 27 N 3 04 • 1/2H2 S0 4 -2/3H 2 0 képletre: (ii) 10 g (0,04 mól) 6-[3<2,3-epoxipropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-2(2H)-piridazinon, 100 ml metanol és 20,8 ml (0,24 mól) izopropilamin elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása. mellett 90 percig melegítjük. Az oldatot ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk és így fehér 50 12. példa színű szilárd anyagot kapunk 12,5 g mennyiségben (100%), amelyet éterrel kezelünk és így 11,7 g (94%) nyers 6-[3-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-fenil]- 4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Op. 137-141 C°. A hemiszulfát vizes metanol-éter- 55 -elegyből való átkristályosítás után 256-258 C°-on olvad. Elemzés C16 H 23 N 3 0 3 • 1/2H2 S0 4 képletre: talált: C =52,88%, H = 6,91%, N =10,14%, S =3,90%, számított: C =52,67%, H = 7,20%, N =10,24%, S =3,91%. 6-[3-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-4--metilfenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon talált: C =53,88%, N =11,63%, M+ = 305, H = 6,67%, 60 S04 — =13,49%, számított: C =54,22%, N =11,86%, M (bázis) 305. H = 6,83%, S04 — = 13,55%, 65 (i) 6,75 g (0,032 mól) 3<3-hidroxi4-metilbenzoil)-propionsav 40 ml vízzel készített szuszpenzióját 2,4 ml (0,048 mól) hidrazinhidráttal kezeljük keverés közben és egy óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Az elegyet ezután 50 ml vízzel hígítjuk, hűtjük, az elkülönített terméket vízzel mossuk. Ily módon 6,36 g (96%) 6 - (3 - h id roxi-4-metilfenil)-4,5 -dihidro -3(2H)-piridazinont kapunk, amely 215-218 C°-on olvad. E nyersterméket etanolból átkristályosítjuk és a tiszta anyag olvadáspontja 216-218 C° lesz. 9
