170633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aril-dihidro-piridazinon-származékok előállítására
5 170633 6 riummal (Nembutal) érzéstelenített macskákon végzünk. Ilyen érzéstelenített macskáknál intravénás injekcióként beadott izoprenalin szapora szívverést és értágulást okoz a hátsó végtagban. Az izoprenalinnak ezek a hatásai, amelyek a dózistól függe- 5 nek és 0-adrenorakceptorok stimulálásának a következményei, 0,01—100 mikromól/kg (I) általános képletű 0-adrenerg blokkoló hatású anyag intravénás beadása útján csökkenthetők vagy teljesen meg is szüntethetők. 1° A találmány szerinti vegyületek akut antihipertenzív hatását spontán magas vérnyomás által kiváltott túlfeszültség alatt álló patkányokon mutatjuk be. A találmány szerinti vegyületeket szubkután vagy orálisan adjuk be ezeknek a patkányoknak 15 0,1-1000 mikromól/kg adagokban és a vérnyomást, valamint a szívverés sebességét a nyaki verőérben elhelyezett és ott tartott polietilén kanülökben közvetlenül mérjük 6 órán keresztül. A mérést egy órával a vegyület beadása előtt kezdjük. 20 Terápiás használatra a találmány szerinti gyógyszerészetileg hatásos vegyületeket rendszerint olyan gyógyszerészeti készítmények alakjában adjuk be, amelyek egy lényegében aktív hatóanyagként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaznak szabad 25 alakban vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott addíciós só formájában valamely a gyógyszerkészítésnél használt vivőanyaggal együtt. Addíciós sóként a hidrokloriddal, hidrobromiddal, hidrojodiddal, kénsawal, ecetsavval, citromsavval vagy 30 a maleinsawal alkotott sókat említjük meg. A gyógyszerkészítésnél használt vivőanyagok például szilárd anyagok vagy folyadékok lehetnek. Szilárd vivőanyagok példáiként a laktóz, terra alba, 35 szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin arabbumi, magnéziumsztearát, sztearinsav és hasonlók nevezhetők meg. Folyékony vivőanyagok például a szirup, földimogyoró-olaj, olívaolaj, víz és hasonlók lehetnek. 40 A találmány szerinti hatóanyagok számos gyógyszerészeti készítmény alakjában használhatók. Amennyiben szilárd vivőanyagot alkalmazunk, a hatóanyagot és a vivőanyagot tablettázhatjuk, por vagy szemcsék alakjában keményzselatin kapszu- 45 Iákba tölthetjük, de elkészíthetjük pilula vagy romboéder alakú pasztillak alakjában is. A szilárd vivőanyag mennyisége tág határok között változhat, előnyösen 25 mg és 500 mg között mozog. Amennyiben folyékony vivőanyagot használunk, a 50 hatóanyagot szirup, emulzió, lágyzselatin kapszula, steril befecskendezhető folyadék, így ampulla, vagy vizes vagy nem-vizes folyékony szuszpenzió alakjában készíthetjük el. A gyógyszerészeti kompozíciókat hagyományos 55 módszerekkel, így keveréssel, granulálással és sajtolással vagy a hatóanyagok oldásával készítjük el a megfelelő alakokká. A hatóanyagnak hatásos mennyiségben kell jelen lennie a készítményben ahhoz, hogy (3-adrenerg 60 blokkoló hatást tudjunk elérni és -ahol alkalmazható— csökkentsük a vérnyomást. A beadás orálisan vagy parenterálisan történhet. Előnyösen az egyes adagolási egységek a hatóanyagot körülbelül 25 mg és 500 mg közötti, kü- 65 lönösen 50 mg-tól 250 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák. A hatóanyagot célszerűen egyenlő adagokban naponta egy—három alkalommal adjuk be. A napi mennyiség előnyösen 100 mg-tól 2 g-ig terjed. Bizonyos esetekben más, gyógyszerészetileg hatásos vegyületek is lehetnek a készítményben. Különösen olyan alakban állítjuk elő a készítményt, amely legjobban megfelel a kívánt beadási formának, így tabletta, kapszula vagy befecskendezhető oldat alakjában. A találmányt a következőkben példákon is bemutatjuk anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a példákra korlátoznánk. 1. példa 6-f4-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon a) (i) 4-benzüoxifenil-magnéziumbromid tetrahidrofuránnal készített oldatát, amelyet H5g (0,44 mól) 4-benziloxibrómbenzolból és 20 g (0,82 mól) magnéziumból készítünk, egy óra leforgása alatt hozzáadjuk alapos keverés közben 74 g (0,66 mól) N-metil-szukcinimid 750 ml benzolban készült hűtött oldatához. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, utána jéggel hűtjük és 540 ml vizes ammóniumkloriddal hidrolizáljuk. A vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat vízzel mossuk, szárítjuk és iszappá besűrítjük. Ehhez étert adunk és a keletkezett 72,5 g mennyiségű (az elméleti hozam 56,5%-a) 2-(4-benziloxifenil)-2-hidroxi-N-metil-5-pirrolidont szűréssel elkülönítjük. A terméket kloroform/ metanol-elegybó'l átkristályosítjuk. Op. 105-108 C°. Elemzés C]8 Hi 9 N03 képletre: talált: C = 72,75%, H = 6,39%, N = 4,63%, számított: C = 72,71%, H = 6,44%, N = 4,71%. 50 g (0,17 mól) 2<4-benzíloxifenil)-2-hidroxi-N-metil-5-pirrolidont feloldunk 275 ml 33%-os ecetsavas hidrogénbromidban, a kapott oldatot három percig visszafolyat ás közben melegítjük és utána lehűlni hagyjuk. A keletkező 2-(4-hidroxifenil)-N-metil-2-pirrolidin-5-on-hidrobromidot (40 g 88%, Op. 223-228 C°) elkülönítjük és egy adagban 1 liter vízbe visszük, majd az egészet 30 percig alaposan keverjük. A keletkezett terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk, ily módon 26,6 g (76%) 3-(4-hidroxibenzoil)-N-metil-propionamidot kapunk. Op.: 177-179 C°. Elemzés CnHi3 N0 3 képletre: talált: C = 63,57%, H = 6,26%, N = 6,69%, M+ =207, számított: C = 63,75%, H = 6,33%, N = 6,76%, M =207. 3
