170633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aril-dihidro-piridazinon-származékok előállítására
7 170633 8 (ii) 20,7 g (0,1 mól) finomra őrölt 3{4-hidroxibenzoil)-N-metilpropionamid, 77 g (0,83 mól) epiklórhidrin és 0,5 ml piperidin elegyét 90 percig vízfürdőn melegítjük, A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és így viszkózus olajat kapunk, amelyet 500 ml díklórmetánban oldunk és 100 ml hígított nátriumhidroxid-oldattal összerázunk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és sziruppá bepároljuk. Ehhez étert adunk és ily módon 21,36 g (81%) 3-[4-(2,3-epoxipropoxi)-benzoil]-N-metil-propionamidot kapunk, amelyet kloroform/éter-elegyből átkristályosítunk. Op. 133-140 C°. Elemzés C14 HnN0 4 képletre: talált: C = 63,65%, H = 6,58%. N = 5,26% M+ = 263, számított: C = 63,87%, H = 6,51%, N =5,32%, M =263. (iii) 20 g (0,076 mól) 3-[4-(2,3-epoxipropoxi> -benzoil]-N-metilpropionamid, 200 ml metanol és 36 ml (0,42 mól) izopropilamin elegyét visszafolyat ás közben egy óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és így 24 g (97%, Op. 139-142 C°) 3-[4-(2-hidroxi-3--izopropilaminopropoxi)-benzoil]-N-metilpropionamidot kapunk. Vízből való kikristályosítás után a tiszta amidhoz jutunk. Op. 140-142 C°. Elemzés C17 H 26 N 2 0 4 képletre: talált: C = 61,85%, H = 7,42%, N =13,42%, M+ = 305, számított: C =62,92%, H = 7,59%, N = 13,76%, M = 305. b) (i) 39,8 g (0,21 mól) 6-(4-hidroxifenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 160 ml (2,0 mól) epiklórhidrin és 0,9 ml piperidin elegyét vízfürdőn 4 óra hosszat keverjük. Ezalatt az idő alatt a szilárd rész feloldódik. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, ekkor olajat kapunk, amelyet díklórmetánban oldunk és 150 ml hígított nátriumhidroxid-20 25 30 talált: C 63,61, H8,31, N 8,74%, M ,322, számított: C 63,33, H 8,13, N 8,69%, M , 322. 35 (iv) 5g (0,015 mól) 3-[4-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-benzoil]-N-metilpropionamidot 50 ml 50%-os vizes ecetsavban 2,4 ml (0,047 mól) hidr- 40 azinhidráttal kezelünk és visszafolyat ás közben egy óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szer- 45 ves oldatot szárítjuk és bepároljuk, ily módon 2,4 g (50%) 6-[4-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk, amely 108-115 C°-on olvad. Vízből való átkristályosítás után a tiszta terméket kapjuk. 50 Op. 116,5-118C°. Elemzés C16 H 2 3N30 3 képletre: 55 60 65 -oldattal és vízzel kirázzuk. Az oldatot szárítjuk és etanollal kezeljük, ily módon 38,5 g (75%) 6-[4--(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk, amely 159-158 C°-on olvad. A terméket etanolból átkristályosítjuk. Op.: 157-159 C°. Elemzés C13H14N2O3 képletre: 10 15 talált: C =62,89%, N =11,30%, H =5,72%, számított: C = 63,39%, N =11,38%. H =5,73%, (ü) 38,37 g (0,156 mól) 6-[4-(2,3-epoxipropoxi> -fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 80 ml (0,94 mól) izopropilamin és 380 ml metanol elegyét visszafolyatás közben egy óra hosszat keverjük és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 47,59 g (100%) 6-[4-(2-hidroxi-3-izopropilamino pro poxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk, amelynek az olvadáspontja 108-113 C°. A hidroklorid olvadáspontja 2-propanol, etanol és éter elegyéből való átkristályosítás után 195-200 C°. Elemzés C16 H 24 C1N 3 0 3 képletre: talált: C =56,15%, Cl = 10,28%, M+ = 305, H = 7,15%, N = 12,01%, számított: C =56,22%, Cl = 10,37%, M (bázis) 305. H = 7,03%, N = 12,29%, 2. példa 6-[2-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása (i) 10 g (0,05 mól) ismert 3-(2-hidroxibenzoil)-propionsav 20 ml száraz metanollal készített enyhe forrásban levő oldatán hidrogénkloridot buborékoltatunk át mindaddig, amíg az észterezés teljessé nem válik. Az oldatot ezután jég-víz-e légybe öntjük és az észtert diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk és bepároljuk, ily módon 10,55 g (98%) metil-3-(2-hidroxibenzoil)-propionátot kapunk halványsárga olaj alakjában. (ii) 63,3 g (0,3 mól) metil-3^2-hidroxibenzoil)-propionát, 48,4 g (0,35 mól) káliumkarbonát, 117 ml (i,4 mól) epibrómhidrin és 2000 ml száraz etilmetilketon jól kevert elegyét visszafolyatás közben 28 óra hosszat melegítjük. Az oldatot ezután szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, ily módon 83 g (100%) metil-3-[2-(2,3-epoxipropoxi)benzoil]-propionátot kapunk. Elemzés Ci4 Hi 6 0 5 képletre: talált: számított: M+ =264, M = 264. (iii) 8,3 g (0,031 mól) metil-3-[2,3-epoxipropoxi)-benzoil]-propionát, 85 ml metanol és 16,4 ml (0,19 mól) izopropilamin elegyét keverés közben 90 percig visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így 4
