170633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aril-dihidro-piridazinon-származékok előállítására
3 170633 4 b) a 3-alkilamino-2-hidroxi-l-propoxi-oldallánc orto-helyzetben van a piridazin-gyűrűhöz, R1 pedig hidrogénatomtól eltérő jelentésű és a 3-alkilamino-2-hidroxi-l-propoxi-oldallánchoz méta- vagy para-helyzetben van. Ilyen vegyület például a 6-[5-acetilamino-2-(3-terc-butilamino-2- hidroxipropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon. c) a 3-alkilamino-2-hidroxi-l-propoxi-oldallánc méta- vagy para-helyzetben van a piridazin-gyűrűhöz, R1 pedig hidrogénatomtól eltérő jelentésű és a 3-alkilamino-2-hidroxi-l -propoxi-oldallánchoz orto-helyzetben van. Ilyen vegyületek például a 6-[3--allil-4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon és a 6-[3<3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-4-metilfenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon. d) (ha R1 acetilamino-csoport, R 2 hidrogénatom és akut antihipertenzív tulajdonságú vegyületekre van szükség) a piridazin-gyűrű, a 3-alkilamino-2--hidroxi-1-propoxi-oldallánc és R1 szubsztituens 1,2,4- vagy 1,2,5-elrendezésben vannak. Ilyen vegyület például a 6-[5-acetilamino-2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon. Az (I) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű közbenső vegyületekből állíthatók elő, ahol R1, R 2 és R 5 szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik és R6 hidroxil-, amino- vagy más megfelelő csoport, így rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoport lehet. Ahogy a későbbiekben látni fogjuk, R1 védve is lehet vagy e csoportok valamely prekurzorát, amelyet az (I) általános képletű vegyületeknél megadtunk, jelentheti. A (II) általános képletű vegyületek a megfelelő (III) általános képletű fenolokból állíthatók elő, ahol R1 és R 2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal és R7 hidrogénatom, brómatom vagy -COCH2 R 5 csoport. Amennyiben R 7 hidrogénatom a reakciót szukcinsavanhidriddel és Lewis-sawal, így alumínium-trikloriddal, végezzük. Abban az esetben, ha R7 brómatom, egy alkalmas módszer Grignard-vegyület képzése magnéziummal és ennek ezt követő reakciója például N-metil-szukcinimiddel. Ennél a módszernél a fenolos hidroxil-csoportot a reakció során megvédjük például benzilezéssel. Természetesen mind a szukcinsavanhidrid, mind az N-metil-szukcinimid metil-csoporttal lehet helyettesítve annak érdekében, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket kapjunk, ahol R5 metil-csoport. Egy más módszer olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rs metil-csoport, abban áll, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol R7 hidrogénatom, citrakonsavanhidriddel reagáltatunk és a kapott terméket cinkkel és ecetsavval redukáljuk. Abban az esetben, ha R7 -COCH 2 R 5 csoport, a (III) általános képletű fenolt formaldehiddel és egy di-rövidszénláncú-alkilaminnal kezeljük és ily módon valamely (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R8 rövidszénláncú alkil-csoport vagy (R8 ) 2 egy olyan polimetilén lánc, amely a meglevő nitrogénatommal egy heterociklusos gyűrűt alkot. A (IV) általános képletű vegyületek alkilezhetők és így a megfelelő kvaterner származékokhoz jutunk. A (IV) általános képletű vegyületeket és a megfelelő kvaterner származékokat valamely szervetlen cianiddal kezelhetjük, amikor is egy (V) általános 5 képletű cianidot kapunk. A fenolos hidroxiLcsoportot acetátészterként megvédhetjük e reakciók során. A (II) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű cianidokból készíthetjük például 10 oly módon, hogy ezeket a megfelelő amidokká vagy karbonsavakká hidrolizáljuk. A (II) általános képletű vegyületeknek hidrazinnal vagy metilhidrazinnal való kezelése (VI) általános képletű vegyületek képződését eredményezi 15 (l)-es reakcióvázlat), ahol R1 , R 2 , R 4 és R 5 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, e vegyületeket ezt követően először epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatjuk (így a VII képletű vegyületeket kapjuk), majd egy 20 R3 NH 2 képletű aminnal, ahol R 3 az (I) általános képletnél megadott jelentéssel rendelkezik, hozzuk reakcióba és így a találmány szerinti termékekhez jutunk. Ahogy a csatolt 1 -es reakcióvázlaton láthatjuk, lehetőség van arra is, hogy először a 3-al-25 kilamino-2-hidroxi-l-propoxi-oldalláncot kapcsoljuk és azután a piridazin-gyűrűt kialakítsuk (például a VIII és IX vegyületek útján). Ezt az utat akkor részesítjük előnyben, ha a hidroxil-csoport a (II) általános képletben orto-helyzetben van a 30 -COCHR5 CH 2 COR 6 csoporthoz viszonyítva. Amennyiben ezt az utat részesítjük előnyben, célszerű az, ha R6 alkoxi-csoport és epibrómhidrint alkalmazunk. Magától értetődik, hogy az R1 csoportot, ha 35 olyan, például hidrogénatomtól eltérő jelentésű, amelyre a fent leírt különböző reakciólépések egyikének a körülményei hatással vannak a (III) általános képletű vegyületeknek (II) általános képletű vegyületekké való átalakítása során, megfelelő mó-40 don meg kell védeni vagy e csoport kialakításához alkalmas j prekurzort lehet alkalmazni. így például, ha az R1 szubsztituensek az (1) általános képletű vegyületben amino- vagy helyettesített amino-csoportnak kell lennie, a (III) és a (II) általános 45 képletekben R1 nitro-csoport lehet, a kívánt aminő-vegyületet a reakcióvázlat utolsó lépése után történő redukcióval alakítjuk ki. Természetesen bizonyos esetekben lehetőség van arra is, hogy ezt a csoportot vagy annak a prekurzorát a szintézis 50 végső lépéseként vigyük be a molekulába. Az 1. reakcióvázlaton szereplő vegyületekben az X jelentése klór- vagy brómatom. Ahogy az előzőekben említettük, az (I) általános képletű vegyületeknek j3-adrenerg blokkoló 55 hatása van és az AAH csoport tagjai még akut antihipertenzív tulajdonságokkal is rendelkeznek. A j3-adrenerg blokkoló szerek angina pectoris, szív-arrhythmiák és magas vérnyomás esetén kerülnek alkalmazásra. Azt találtuk, hogy a találmány 60 szerinti vegyületek AAH csoportja, amely csökkenti a vérnyomást anélkül, hogy szapora szívverést okozna, különösen hasznosnak bizonyult. A találmány szerinti vegyületek /3-adrenerg blokkoló hatását egy alkalmas kísérleten mutatjuk be, 65 amelyet 60 mg/kg i.p. beadott pentabarbiton-nát-2
