170576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

15 170576 16 5,1 g 7-amino-3-azido-3-dezacetoxi-cefalosporánsavat, 5,16 g l,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6- dioxo-3--merkaptQ-assz.-triazint és 4,2 g nátriumhidrogénkarbonátot 200 ml 7,0 pH-jú puffer elegyben nitrogén-atmoszférában 60 C -on 6 órán át keverünk. A reakció-oldatot 25 C°-ra hűtjük és 2 n sósavval pH 3,5 értékre savanyítjuk. A kívánt termék kristályosan kiválik (2,2 g), leszűrjük és az anyalúg bepárlásakor további 1,7 g terméket kapunk, összkitermelés: 3,9 g (50%). 21. példa 4,4g 7-amino-3-dezacetoxi-3-[(l,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin- 3-il)-tio]-cefalosporánsavat 0C°-on 44 ml víz és 44 ml aceton elegyében 2,5 g káliumkarbonát hozzáadása mellett keverés közben oldunk. Ezután 0C°-on keverés közben 3g (R)-2-diklóracetoxi-n-kapronsavklorid (fp.: 75—76 C°/0,5 Hgmm) és 30 ml aceton oldatát csepegtetjük hozzá és 2 órán át 0C°-on, majd 1 órán keresztül 20C°-on keverjük. A leszűrt oldatból az acetont 30 C°-on vákuumban ledesztilláljuk. A vizes oldatot káliumkarbonát hozzáadása után 45 percen át pH = 9,5 értéken keverjük, etilacetáttal kétszer éxtraháljuk és 0C°-on 3n kénsawal pH =1,5-2,0 értékre állítjuk be. Ezután dimetilformamid hozzáadása mellett etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot 10%-os nátriumklorid-oldattaf többször mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 25 C°-on bepároljuk. A maradékot 100 ml izopropanolban oldjuk és 12 ml izopropanolos 2n 2-etil-kapronsav-nátriumsó oldattal elegyítjük. A kiváló nyers nátriumsót szűrjük, víz-izopropanol elegyből átcsapjuk és vákuumban szárítjuk. Drapp por alakjában ( 7 R) -3-/[( 1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.triazin-3-il)-tio]-metil/-7-[(R)-2-hidroxi-hexánsavamido]-3-cefém4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Op.: 183 C° (bomlás), [a]l° = +8,2° (c=l,00 vízben). Kitermelés: 56%. 22. példa A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,5 g 7-amino-3-dezacetoxi-3- [(1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-cefalosporánsav és 2,4 g (R)-2-diklóracetoxi-izokapronsavklorid (fp.: 63-64 C° (0,2 Hgmm) reakciójával 51%-os kitermeléssel (7R)-3-/[( 1,4,5,6-tetrahidro4--etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)- tio]-metil/-7-[(R)-2--hidroxi-4-metil-valeramido]-3-cefém-3-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 180C°-tól (bomlás). [a]l° = +6,0° (c = 1,00 vízben). 23. példa A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,9 g 7-amino-3-dezacetoxi-3-[(l,4,5,6- tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-cefalosporánsav és 2,9 g (R)-2-diklóracetoxi-2-ciklohexil-acetil-klorid (fp.: 105-107 C°/0,5 Hgmm) reakciójával 37%-os kitermeléssel (7R)-3-/[( 1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-Ü)-tio]- metÜ/-7-•[(R)-2-hidroxi-2-ciklohexil-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő, op.: 190 C°-tói (bomlás), [a&° = +2,8° (c = 0,50 vízben). 24. példa 3,85 g 7-amino-3-dezacetoxi-3-[(l,4,5,6-tetrahidro-10 -4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin- 3-il)-tio]-cefalosporánsavat 0 C°-on 40 ml víz és 40 ml aceton elegyében 2,4 g káliumhidrogénkarbonát hozzáadása és keverés közben oldunk. Ezután -5 C°-on 1,45 g 2<2-furil> -acetilklorid és 15 ml aceton oldatát csepegtetjük 15 hozzá, 3 órán át -5 C°-on és 1,5 órán keresztül 20 C°-on keverjük. A reakció-oldatot etilacetáttal kétszer extraháljuk, a vizes fázist 0 C°-on 3 n kénsawal pH = 2 értékre savanyítjuk, majd dimetilformamid hozzáadása közben etilacetáttal extrahál-20 juk, 10%-os nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldatot vákuumban 25 C°-on bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, 8 ml 2 n izopropanolos 2-etil-kapronsav-nátriumsó-oldattal elegyítjük, a kiváló nyers 25 nátriumsót dietiléterből átcsapjuk, szűrjük, dietiléterrel mossuk, majd vízből aceton hozzáadása közben átkristályosítjuk. Drappszínű por alakjában 43%-os kitermeléssel (7R)-3-/[( 1,4,5,6-tetrahidro-4--etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]- metil/-7-[2-(2-30 -furil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk, op.: 180 C -tói, [a]l° = + 18,4° (c = 1,0 vízben). 35 25. példa 8,36 g cephalothin-nátriumsó és 3,0 g 1-amino-1,2-dihidro-4-merkapto-2-oxo-pirimidin reakciójával 40 az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 4,1 g (40,2%) (7R)-3-/[(l-amino-l,2-dihidro-2-oxo4--pirimidinil)-tio]-metil/-7-[2<2-tienil)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 185 C° felett (bomlás), [a]l° = -78,5° (c= 0,439 45 vízben). A kiindulási anyagként felhaszná'* pirimidin-származékot 8,6 g 1-benzilidénamino-uracil [op.: 50 220-223 C°, Monatshefte für Chemie 96, 1735 (1965)] és 12g foszforpentaszulfid piridinben végrehajtott reakciójával, majd a termék sósavas hidrolízisével állítjuk elő. 55 26. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 8,36 g cephalothinnátriumsó és 3,34 g 1,2,5,6-60 -1e trahidro-5,6-dioxo-3-merkapto-2-metil-assz.-triazin reakciójával 5,8 g (56%) (7R)-3-/[(l,2,5,6-tetrahidro-2 -metil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-ü)-tioj-metil/- 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 185 C° (bomlás), [a\l° = -49,3° 65 (c = 0,450 vízben). 8