170576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
13 170576 14 jávai 3,2 g (40,4%) (7R)-3-/[(l-etil-l,4-dihidro-6-metü-4-oxo-2-pirimidinil)-tio]-metil/- 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 170 C° felett (bomlás). [a]h° = -14,4° (c = 0,333 metanolban). A kiindulási anyagként felhasznált pirimídin-származékot a következőképpen állíthatjuk elő: 18 g N-etil-tiokarbamidot 50 ml ecetsavban oldunk, az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és 17,2 g diketénnel cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 50 ml-re bepároljuk. Hűtés és keverés közben 50 ml vízzel elegyítjük. A kiváló sárgás kristályokat szűrjük és tetrahidrofuránból átkristályosítjuk. Op.: 190 C°. 15. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 9,5 g cephacetril-nátriumsó és 6,46 g 1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazin reakciójával 3,3 g (26,8%) (7R)-7-(2-ciánacetamido)-3--/[(1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. [a]l° = +7,85° (c = 0,1785 vízben). 16. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 8,0 g (7R)-mandulasavamido-cefalosporánsav-nátrumsó és 3,72 g l,4,5,6-tetrahidro4-etil-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazin reakciójával 1,7 g (16,8%) (7R)-3-/[(l,4,5,6-tetrahidro4-etil-5,6-dioxo- assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/- 7-[(R)-mandulasavamidol-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. WD = -19 ' 6 ° ( c = °> 500 vízben). 17. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 8,1 g cephaloglicin és 3,78 g 1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazin reakciójával 4,19 g (40,5%) [(7R)-2-amino-2-fenilacetamido]-3-/ [(1,4,5,6-tetrahidro-4-etil- 5,6-dioxo-assz.-triazin-3--il)-tio]-metil/-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő, melyet ikerion alakjában izolálunk. Op.: 180 C° felett (bomlás), [a]l° = -86,3° (c = 0,276 dimetilformamidban). 18. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,7 g 7-(3-szidnonacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó és 3,46 g l,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazin reakciójával (7R)-3--/[(1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3--il)-tio]-metil/ -7-[(2-(5-oxo-1,2,3-oxadiazolidin-3- il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 210 C° felett (bomlás). Kitermelés: 3,3 g (31%). [a]l° =+17,9° (c = 0,380 vízben). 19. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 11,6 g 7-(3-szidnonacetamido)-cefalosporánsav-5 -nátriumsó és 4,7 g l-etil-l,2-dihidro4-merkapto-2--oxo-pirimidin reakciójával 3,6 g (23,2%) (7R)-3^[(1-etil-1,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-tio]-metil/- 7-[2--( 5 -oxo-1,2,3-oxadiazolidin-3-il)-acetamido]-3-cef ém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. [a]r> =-43,7° 10 (c = 0,600 vízben). 20. példa 15 1,28 g tetrazol-1-ecetsavat 50 ml tetrahidrofurán és 5 ml dimetilformamid elegyében oldunk. Az oldatot -20C°-on egymásután 1,18 ml N-metilmorfolinnal és 1,4 ml klórhangyasavizobutilészterrel elegyítjük, majd 20 percen át -10 C° és -20 C° 20 közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután 3,85 g 7-amino-3-dezacetoxi-3-[(l,4,5,6-tetrahidro4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-cefalosporánsavból és 1,4 ml trietilaminból előállított sónak 50 ml vízzel képezett jéghideg oldatát adjuk hozzá. A reakció-25 elegyet 30 percen át 0 C°-on, , majd 1 órán át 20C°-on keverjük, vákuumban bepároljuk, a vizes fázist 5 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk, mikoris a kívánt anyag a nyers sav alakjában kiválik. A terméket szűrjük, sok etilacetáttal mossuk és dime-30 tilformamidban oldjuk. Az oldatot 2-etil-kapronsav-nátriumsó és etilacetát 2 n oldatával elegyítjük, majd etanollal és éterrel hígítjuk. A kívánt nyers nátriumsó (3,3 g) kiválik. A kapott anyagot tisztítás céljából 20 ml vízben oldjuk és 60 ml etanollal 35 elegyítjük. A kiváló sötétszínű anyagot nem használjuk fel. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etanollal és éterrel kezeljük. 2,3 g (44,5%) tiszta (7R)-3-/[(l,4,5,6-tetrahidro-4-etil7 5,6 - di oxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-7-[2-( lH-tetra-40 zol-l-il)-acetamido]- 3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk világosdrapp por alakjában, op.: 210 C° (bomlás), [a]l° = +23° (c = 0,924 vízben). A kiindulási anyagként felhasznált 7-amino-3--dezacetoxi-3-[( 1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-45 -assz.-triazin-3-il)-tio]-cefalosporánsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 2,72 g 7-amino-cefalosporánsavat és 1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo- 3-merkapto-assz.-triazint 100 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót 50 1,85 g nátriumhidrogénkarbonáttal elegyítjük, ekkor az oldat pH-ja 6,4. Az oldatot 3 órán át nitrogén-atmoszférában 60C°-on keverjük, majd 20C°-ra hűtjük és 1 g aktív-szén hozzáadása után nitrogén-atmoszférában további 1 órán át keverjük. Az ele-55 gyet szűrjük, a szűrletet 2 n sósavval pH = 3,8 értékre savanyítjuk. 0C°-ra hűtjük és 1 órán át keverjük. A kikristályosodó anyagot szűrjük, egymásután kevés jegesvízzel, acetohnal, éterrel és petroléterrel mossuk, finom vákuumban 50C°-on szá-60 rítjuk. 2,3 g (60%) drappszínű port kapunk, op.: 230-235 C° (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 7-amino-3-deza cetoxi-3-[( 1,4,5,6- tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-cefalosporánsavat a következőkép-65 pen is előállíthatjuk: 7
