170576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
9 170576 10 Példa száma 1. 2. 3. 5. 8. 10. CDjo 0,4 0,5 0,9 0,4 1,1 1,2 Példa száma 14. 15. 16. 17. 19. 21. CDJO 0,6 1,4 0,5 0,6 1,6 1,8 Példa száma 22. 24. 25. 26. 27. 28. CDS0 1,8 0,7 1,2 0,5 0,9 1,0 Példa száma 29. 31. 32. 33. 34. 35. CD50 1,5 1,4 0,2 0,5 1,4 1,2 Példa száma 36. 37. 38. 39. 40. 43. 47. CDso 0,9 1,1 0,2 1,1 1,1 0,4 1,4 Ezzel szemben az ismert Cephacetril („Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis", C. Simon és Tsai (1973) 61. oldal] CDS0 értéke Escherichia coli-val szemben egéren 5,8 mg/kg (szubkután adagolás mellett). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 4,4 g cephalotin-nátriumsót /[a]&°=+130° (c=l vízben)/ 100 ml vízben 2,25 g l,4,5,6-tetrahidro-4--etil-5 -oxo-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazinnal és 1,05 g nátriumhidrogénkarbonáttal nitrogén-atmoszférában 6 órán át pH = kb. 6,5 értéken 60C°-on keverünk. A reakcióelegyet 10C°-ra hűtjük és a pH-t 2 n sósavval 2-re állítjuk be. A kiváló terméket szűrjük és 250 ml jegesvízzel mossuk. A terméket acetonban oldjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot dimetilformamidban oldjuk és az oldatot 7,5 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó oldattal elegyítjük. Etilacetátos hígításkor a kívánt termék kristályosan kiválik, szűrjük, egymásután etilacetáttal, éterrel és petroléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,5 g (80%) (7R)-3-/[(l,4,5,6--tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)- tio]-meti 1/ - 7 - [ 2 -( 2 -tie nil)-ace tamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Op.: 170C° felett (bomlás). [a]l° = +13,1° (c = 0,800 vízben). A kiindulási anyagként felhasznált 1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazint a következőképpen állíthatjuk elő: 120g 4-etil-tioszemikarbazidot 23 g nátrium jelenlétében 1 liter metanolban 4 órán át 116 g oxálsav-dimetilészterrel a reakcióelegy forráspontján reagáltatunk. A triazint a reakcióelegyből nátriumsója alakjában izoláljuk és a vizes oldat savanyításával kinyerjük. Op.: 189-190 C°. 2. példa 4,18 g cefalothin-nátriumsót és 1,91 g 1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazint az 5 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 2,8 g (54,l%)(7R).3-/[(l,4,5,6-tetrakidro. 4-metil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/- 7-[2<2--1i e n i 1) - a ce t amido]-3-cef ém-4-karbonsav-nátriumsot kapunk. Op.: 200-205 C° (bomlás). [a]l° > -2,7° 10 (c = 0,592 vízben). A kiindulási anyagként felhasznált triazin-származékot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 176 g 4-metil-tioszemikarbazid és 198 g oxálsav-dimetilészter reakciójával állítjuk elő. Op.: 15 218-220 C° (bomlás). 3. példa 20 6,27 g cephalothin-nátriumsót és 3,33 g 1,4,5,6--tetrahidro-4-allil-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazint az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 3,0g (36,8%) (7R)-3-/[(l,4,5,6-tetrahidro-4-allil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-25 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefénr-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Op.: 180 C° felett (bomlás), [aß0, = +19,7° (c = 0,376 vízben). A kiindulási anyagként felhasznált triazint az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 30 26,2 g 4-alliltio-szemikarbazid és 23,6 g oxálsav-dimetilészter reakciójával állítjuk elő. Op: 138-140 C°. 4. példa 35 Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 6,27 g cephalothin-nátriumsót 3,62 g 1,4,5,6--tetrahidro-4-butil-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazinnal reagáltatunk. 3,0 g (35,7%) (7R)-3-/[(l,4,5,6-tet-*° rahidro4-butil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nát-riumsót állítunk elő. Op.: 160 C° felett (bomlás), [aß0 = +17,6° (c = 0,640 vízben). A kiindulási anyagként felhasznált triazin-szárma•5 zékot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 14,7 g 4-butil-tioszemikarbazid és 11,8 g oxálsav-dimetilészter reakciójával állítjuk elő. Op.: 180-181 C°. 5. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 6,27 g cephalothin-nátriumsó és 3,65 g 1,4,5,6--tetrahidro-4-(2-metoxi-etil)-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazin reagáltatásával 2,0 g (23,8%) (7R)-3--/[(1,4,5,6-tetrahidro-4<2-metoxi-etil)-5,6-dioxo-assz.triazin-3-il)-tio]-metil/-7-[2-(2-tienil-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő, [a]&°= = +10° (c = 0,280 vízben). A kiindulási anyagként felhasznált triazint az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 14,9 g 4-(2-metoxi-etil)-tioszemikarbazid és 11,8 g oxálsav-dimetilészter reakciójával állítjuk elő. Op.: 158-160 C°. 5
