170576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

170576 8 -védő csoport (benzilészter) esetében katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk pl. nemesfém-katalizátor, mint pl. palládium)-szén jelenlétében. A szilil-védőcsoportot (szililészter) vizes kezeléssel távolíthatjuk el. A (IV) általános képletű karbonsavak sóinak (pl. trietilaminsók) esetében a sóképző védő-csoportot, savas kezeléssel viszonylag alacsonyabb hőmérsékleten (pl. mintegy 0-10C°-on) hasíthatjuk le. Savként pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy citromsavat alkalmazhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek és a megfelelő cefalosporinokból, azaz (VI) általános képletű vegyületekből (ahol X a fenti jelentésű) kiindulva állíthatók elő. (II) általános képletű vegyületként pl. cephalotin, 7-a-metoxi-cephalothin, cephacetril, (7R)-mandulasavamido-cefalosporánsav és 7-(3-szidnonacetamido)-cefalosporánsav alkálifémsóit (pl. nátriumsóit) és a cephaloglicin iker-iont alkalmazhatjuk. A (III) általános képletű vegyületek részben újak és részben ismertek. Az új (III) általános képletű vegyületeket ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatjuk elő. így egy 1-helye ttesített-2-oxo-4-merkapto-piridint a megfelelő helyettesített 4-klór-2-oxo-piridinből [Chem. Ber. 99, 255 (1966)] nukleofil lecserélésével pl. valamely alkálifémhidrogénszulfid segítségével állíthatjuk elő. Hasonlóképpen egy l,3-diszubsztituált-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-4-merkapto-pirimidint a megfelelő 4-klór-2,6-dioxo-l ,2,3,6-tetrahidro-pirimidinből állíthatjuk elő. Az 5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazinokat a megfelelő helyettesített tioszemikarbazidokból az 1,4,5,6 -1 e trahidro-4-etil-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazin szintézisével analóg módon [K.H. Ongania disszertációja (Innsbruck 1972)] állíthatjuk elő. A merkapto-csoporttal helyettesített szénatom és egy szomszédos nitrogénatom között kettőskötést tartalmazó tiolok tautomer tioketon-alakban is előfordulhatnak. A (IV) általános képletű vegyületeket egy (VII) általános képletű vegyület (mely képletben X" és W-! jelentése a fent megadott) és egy (III) általános 45 képletű vegyület reakciójával állíthatjuk-elő. A reakciót a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagál tatásánál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. Az (V) általános képletű vegyületek és reakció- 50 képes funkcionális származékaik ismertek vagy önmagában ismert módon, ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő. Az aszimmetriás szénatomot tartalmazó (V) álta- 55 lános képletű vegyületek általában racém alakban fordulnak elő. A racemátokat önmagában ismert módon választhatjuk szét az optikailag aktív izomerekre. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a racemátból optikailag aktív rezolváló szerrel [pl. opti- 60 kailag aktív bázisok mint pl. a,a-{ l-naftil)-etilamin vagy a-metilbenzilamin] a karboxil-csoporttal való reagálás útján diasztereortier sópárt képezünk és a diasztereomereket szelektív kristályosítással elválasztjuk, majd az optikailag aktív izomerekké alakítjuk. 65 A D-formában levő (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű racemátot önmagában ismert módon pl. a sók (pl. kalciumsók) frakcionált kristályo-5 sítása útján rezolválunk és a kívánt D-formát izoláljuk, vagy egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet egy D-alakban levő (II) illetve (V) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes funkcionális származékával reagáltatunk, az utóbbi mód-10 szer előnyös. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik és a sók hidrátjai antibiotikus, különösen baktericid hatással rendelkeznek és Gram-pozitív valamint Gram-negatív mikroorganizmusok - különösen penicillináz-pozitív 15 Staphylococcusok és különböző cephalosporináz-pozitív Gram-negatív baktériumok, pl. Escherichia coli-, Proteus-, Klebsiella-, Aerobacter- és Serratia-fajok ellen széles hatásspektrumot mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket, gyógyá-20 szatilag alkalmas sóikat és a sók hidrátjait fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére valamint fertőtlenítőszerként alkalmazhatjuk. A napi dózis felnőtteknél általában kb. 1-4 g. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készít>5 menyeket előnyösen parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. Áz (I) általános képletű vegyületek antimikróbás hatását két vegyületen, éspedig a (7R)-3-/[(l,4,5,6--1 e t r a h i dro-4-etil-5,6-dioxo-assz .-triazin-3-iI)-tio]-me-50 til/ -7-[2-(5-oxo-l,2,3-oxadiazolidin-3-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsón (A-vegyület) és a (7 R) - 3 -/ [(1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-tria zi n-3-il)-tio]-metil/- 7-[2-( lH-tetrazol-1 -il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsón (B-vegyület) (5 mutatjuk be. Az alábbi táblázatban e vegyületek CD50 értékét mg/kg (szubkután. egéren) dimenzióban tüntetjük fel. « Penicillin- Penicillin«1 3 érzékeny rezisztens Escherichia g &o Staphylo- Staphylo- coli 5-1 >

coccusok coccusok A 0,25 5,5 0.38 B 0,60 3,2 0,90 A fenti vegyületek akut toxicitása (LD50) egéren intravénás adagolás mellett az A-vegyület esetében 2000-4000 mg/kg és a B-vegyület esetében 1000--2000 mg/kg. A gyógyászati készítményeket valamely (I) általános képletű vegyület, gyógyászatilag alkalmas sója vagy e só hidrátja és iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagok összekeverésével a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények adott esetben további gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A készítményeket előnyösen szárazampullák alakjában formulázhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek antimikróbás hatékonyságát Escherichia coli-val szemben az alábbi táblázatban tüntetjük fel. A táblázatban szereplő CD50 értékek mg/kg-ban értendők (egéren, szubkután adagolás mellett) 4