170576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 170576 6 (7R)-3-/[(l ,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6--dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-rnetil/-7-[(R)-mandulasavamido]-3-cefém-4-karbonsav, (7R)-7-[(R)-2-amino-2-fenilacetamido]-3--/[(l ,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-3-cefém-4--karbonsav, (7R)-3-/[(l,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6--dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-7-[2-(5-oxo-1,2,3-o xadiazolidin-3-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav, (7R)-3-/[(l -etil-1,2-dihidro-2oxo-4--pirimidinil)-tio]-metil/-7-[2-(5-oxo-1,2,3-o xadiazolidin-3-il)-acetamido]-3-cefém--4-karbonsav, (7R)-3-/[(l ,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-7--[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-cefém--4-karbonsav, (7R)-3-/[l,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6--dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-7-[(R)-2-hidroxi-hexánamido]-3-cefém-4--karbonsav, (7R)-3-/[(l -amino-1,2-dihidro-2-oxo-4--primidinil)-tio]-rnetil/-7-[2-(3--szidnonil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav, (7R)-3-/[(l,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6--dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-7--[(R)-2-hidroxi-4-metil-valeramido]-3-cefém--4-karbonsav, (7R)-3-/[(l,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6--dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-7--[(R)-2-hidroxi-2-(ciklohexüacetamido]-3--cefém-4-karbonsav, (7R)-3-/[(l,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6--dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-7--[2-(2-furil)-acetamido]-3-cefém-4--karbonsav, (7R)-3-/[(l -amino-1,2-dihidro-2-oxo-4--pirimidinil)-tio]-metil/-7-[2-(l-tetrazolil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-és sóik. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag tiszta izomerek és izomer elegyek alakjában lehetnek jelen. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet - mely képletben X' jelentése valamely, az X csoportnak megfelelő (Xi) általános képletű dezacetoxi-cefalosporinil-maradék - ahol R jelentése védett karboxil-csoport és R,, R2 és R 3 a fenti jelentésű és W! jelentése kilépő csoport - valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk -mely képletben Y jelentése a fent megadott - és a védő-csoportot lehasítjuk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - mely képletben Y jelentése fent megadott és X" jelentése valamely, az X csoportnak megfelelő (XD általános képletű dezacetoxi-cefalosporanil-maradék, ahol R és Rj a fenti jelentésű - valamely (V) általános képletű savval - mely képletben Z jelentése Zj általános képletű acil-csoport, ahol R2 és R3 a fenti jelentésű - vagy reakcióképes funkcionális származékával reagáltatunk, a védőcsoportot lehasítjuk és a reakcióterméket kívánt esetben sóvá 5 alakítjuk. A (II) vagy (IV) általános képletű kiindulási anyagok karboxil-csoportját oly módon alakíthatjuk védett X'- illetve X"-csoporttá, hogy e vegyületeket 10 könnyen lehasítható észterré, pl. benzilészterré vagy szervetlen vagy szerves bázissal (pl. trietilaminnal) képezett sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületekben levő Wi 15 védő-csoport pl. halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom) aciloxi-csoport pl. kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport (mint pl. acetoxi-csoport), kis szénatomszámú alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoport (pl. meziloxi- vagy toziloxi-csoport) vagy azido-csoport 20 lehet. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon pl. mintegy 40-80 C°-on, célszerűen poláros oldószer (pl. valamely alkohol mint pl. kis szénatomszámú alkanol 25 mint etanol, propanol stb., dimetilformamid, dimetilszulfoxid, előnyösen víz vagy kb. 6-7, előnyösen 6,5 pH-értékű puffer) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakcióidő kb. 3-8 óra, előnyösen 6 óra. 30 Az (V) általános képletű savak reakcióképes funkcionális származékaiként pl. halogenideket (pl. savkloridokat, savbromidokat és fluoridokat), anhidrideket, különösen erősebb savakkal képezett vegyes anhidrideket, reakcióképes észtereket pl. N-hidroxi-35 -szukcinimidésztereket és amidokat pl. imidazolidokat alkalmazhatunk A (IV) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű savak vagy reakcióképes szárma-40 zékaik reakcióját önmagában ismert módon hajthatjuk végre. így eljárhatunk oly módon, hogy egy (V) általános képletű szabad savat egy (IV) általános képletű észterrel valamely karbodiimid (pl. diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében, iners oldószerben 45 (pl. etilacetát, acetonitril, dioxán, kloroform, metilénklorid, benzol vagy dimetilformamid) kondenzálunk, majd az észter-csoportot hhasítjuk. Kondenzálószerként karbodiimidek helyett oxazóliumsókat (pl. N-etil-5-fenil-izoxazólium-3'-szulfonátot) is alkal-50 mázhatunk. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint egy (IV) általános képletű sav sóját (pl. trialkilammóniumsóját) egy (V) általános képletű sav reakció-55 képes funkcionális származékával valamely iners, pl. fentemlített oldószerben reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyület és az (V) általános képletű sav vagy reakcióképes funkcionális 60 származéka reakcióját célszerűen kb. +5 C° és -40 C° közötti hőmérsékleten pl. mintegy 0C°-on hajthatjuk végre. A (II) vagy (IV) általános képletű vegyületnek a (III) illetve (V) általános képletű vegyülettel történő 65 reagáltatása után a védő-csoportot lehasítjuk. Benzil-3
