170561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-észterek előállítására
9 170561 10 kapunk. A nyers maradék rétegkromatográfiával (szilikagél, etil-acetát) két foltot ad. A nyersterméket metanolból átkristályosítva 0,151 g 7-D-[2--fenil-2-hidroxi-acetamido]-3^ 1-metil-l ,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil )-3-cefem4-karbonsav-acetoximetil-észtert kapunk, olvadáspont 126-130 C° (bomlás). A kristályosított termék NMR-spektruma csak A3 -észter jelenlétét mutatja. Elemzés C21 H 22 N 6 0 7 S 2 (Ms 534) képletre: számított: talált: C =47,18%, N = 15,72%, C =47,03%, N = 15,45%, NMR (CDC1 3): 8 2,05 (s, 3H, 0=C-CH3 ) 6 3,6 (s, 2H, C-2H) 8 3,82 (s, 3H, N-CH3 ) ő 8,05 (d, 1H, N-H). H = 4,15%, S =12,00%, H = 4,11%, S = 12,05%. -tiometil) -3-cei rem-4-karbonsav -ace toximetil-észert kapunk. Elemzés C22 H 22 N 6 0 8 S 2 (Ms 562) képletre: számított: talált: C N C N = 46,97%, = 14,94%, = 46,92%, = 14,74%. H H = 3,94%, = 4,06%, 10 NMR (CDCI3): 5 2,14 (s, 3, CH3 -C0 2 -CH 2 ) ő 3,73 (s, 2, C-2) ő 3,9 (s, 3, N-CH3 ) 6 4,23 (d, 1 (J=13) C-3) U ő4,53 (d, 1 (J=13) C-3) ő 4,95 (d, 1 (J=5) C-6) ő 5,9 (m, 3, C-7 és OCH2 0) ő 6,25 (s, 1, aCH) 8 7,4 (s, 5, aromás) 20 S 6,92 (d, 1 (J=8) 7NH) ő 8,15 (s, 1, -CHO). 4. példa Ha az 1. példa eljárásában a 7-D-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido)-kiindulóanyagot ekvivalens mennyiségű 7-(D-2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsawal helyettesítjük, átkristáyosítás után 155-156 C° olvadáspontú 7-(D-2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3--(1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbon sav-pivaloiloximetil-észtert kapunk. Elemzés C2s H 28 N 6 0 8 S 2 (Ms 604) képletre: számított: C =49,66%, H =4,67%, N = 13,90%, talált: C =49,47%, H =4,69%, NMR (CDCI3): 6 1,23 (s, 9, (CH3) 3 C-) ö 3,74 (s, 2, C—2 metilén) ő 3,92 (s, 3, N-CH3 ) (J=13) C-3) 8 4,25 (d, ő 4,47 (d, 8 4,97 (d. 05,82 (d, Ő5,85(d, 8 5,94 (d, 1 (J=6) OCH2 0) 0 6,23 (s, 1, aH) 8 6,87 (d, 1 (J=9) 7-NH) ő 7,38 (s, 5, aromás) ő 8,17 (s, 1, OCHO) 1 1 (J=13) C-3) 1 (J=5) C-6) 1 (J=5, J = 9)C-7) 1 (J=6) OCH2 0) 1 25 30 35 40 6. példa 3,96 g (0,01 mól) 7-[2{2-ti'enil)-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem4-karbonsayat és 6,12 g (0,04 mól) ecetsav-brómmetilésztert75 ml acetonban oldunk és keverés közben 3 óra alatt 1,73 ml (0,0097 mól) diizopropil-etilamin 25 ml acetonos oldatát csepegtetjük hozzá. A hozzáadás befejeztével az elegyet szűrjük és a szűrletet etilacetáttal kirázzuk, majd ismét szűrjük. Ezután egymásután vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban teljesen lepároljuk. A maradék állás közben kikristályosodik és benzol-hexán elegyből átkristályosítva 0,25 g 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-acetoximetilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 134-137 C°. Elemzés CI9 H 20 N 2 O 8 S 2 (Ms 408,5) képletre: számított: C =48,71%, H =4,30%, N = 5,38%, 45 talált: C =48,79%, H =4,53%, N = 6,16. NMR(CDC13 ): 8 2,1 (d, acetát, acetát) 50 ő 3,4 (AB-q, C-2 metilén) ő 3,8 (2-tienil-metilén) ő 4,9 (AB-q, C-3 metilén) Ő 5,0 (d, C-6) 8 5,7-5,9 (m, C-7 és OCH2 0) 55 8 6,7 (d, 7-NH=) 5 6,95-7,4 (aromás) 5. példa Ha a 3. példa eljárásában a 7-D-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido)-kiindulóanyagot ekvivalens mennyiségű 7-(D-2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-(l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometii)-3-cefem4-karbonsawal helyettesítjük, átkristályosítás után 7-(D-2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-(l-rnetil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-60 65 7. példa 8,0 g (20 mmól) 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem4-karbonsavat és 3,3 g (22 mmól) pivalinsav-klórmetilésztert oldunk 100 ml acetonban. Az elegyet szobahőmérsékleten keverve 1 óra alatt 2,5 ml (18 mmól) trietilamin acetonos oldatát 5
