170561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-észterek előállítására
7 170561 8 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(l-metil-l, 2,3,4--tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav, 7-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido)-3-metil--3- cefe m-4-karbon sav, 7-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido)-3-acetoxi-metil-3-cefem4-karbonsav, 7-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido)-3-metil-tiometil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-3-cefem4--karbonsav, 7-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido)-3-(l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-(a-fenil-N-terc-BOC-glicil-amino)-3-metil--3-cefem-4-karbonsav, 7-(a-fenil-terc-BOC-glicil-amino)-3-metil-tiometil-3-cefem4-karbonsav, 7-[2-(l,2,3,4-tetrazol-l-il)-acetamido]-3--metil-3-cefem4-karbonsav, 7-[-2-(l,2,3,4-tetrazol-l-il)-acetamido]-3--acetoxi-métil-3-cefem4-karbonsav, 7-[2-( 1,2,3,4-tetrazol-1 -il)-ace tamido]-3--metil-tiometil-3-cefem4-karbonsav, 7-[2-(l,2,3,4-tetrazol-l-il)-acetamido]-3--(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-[2-(l,2,3,4-tetrazol-l-il)-acetamido]-3--(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-[0-formil-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido)]-3-metil--3-cefem-4-karbonsav, 7-[0-formil-(2-fenil-2-hidroxi-aceiamido)]-3-acetoxi-metil-3-cefe m-4-karbon sav, 7-[0-formil-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido)]-3-metil-tiometil-3-cefem4-karbonsav, 7-[0-formil-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido)]-3--(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometii)-3-cefem4-karbonsav, és 7-[0-formil-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido]-3-< 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav. 1. példa 4,62 g 7-D-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido)-3-(l-metil-1,2,3,4-tetrazol- 5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav, 1,53 g pivalinsav-klórmetilészter és l,03g nátrium-bromid 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként 15 ml dimetil-formamidban oldott 1,81 g diciklohexil-amint adunk. A reakcióelegyet 12 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet 700 ml etil-acetáthoz adjuk. A szerves oldatot egymás után telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 1 n sósavoldattal és vízzel mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 1,6 g kristályos maradékot kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítva 174-176 C° olvadáspontú 7-D<2-fenil-2-hidroxi-acetamido)-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5--il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-pivaloiloximetil-észtert állítunk elő. Elemzés Cj^jgNgC^Sj (Ms 576) képletre: Számított: C =49,99%, H =4,89%, N = 14,57%, 5 talált: C =49,72%, H =4,83%, N = 14,37%. NMR (mágneses magrezonancia) (CDC1 3): Ő l,15(s,9H,-C(CH3 ) 3 ) 10 ő 3,7 (d, 2H, C-HC) ő 3,95 (s, 3H, N-CH3 ) ő 8,70-8,75 (d, 1H, N-H). 15 2. példa 4,25 g (9,35 mM) 7-[2<l,2,3,4-tetrazol-l-il)-acetamido]-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-3--cefem-4-karbonsavat és 4 ml (6,12 g, 40 mM) ecet-20 sav-brómmetil-észtert 50 ml aceton és 25 ml dimetil-formamid elegyében oldunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük és közben cseppenként 2 óra alatt 1,26 ml (0,92 g, 0,2 mM) trietil-amin 30 ml acetónnal készült oldatát adjuk hozzá. 25 A trietil-amin hozzáadása után _ a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat szűrjük és a szűrletet egy-30 más után vízzel, 3 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék olaj állás közben kikristályo-35 sodik. A szilárd anyagot metanolból átkristályosítva 0,4 g 115-117,5 C° olvadáspontú 7-[2< 1,2,3,4-tetrazol- l-il)-ace tamido]-3-(2-metil-l, 3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-3-c ef em-4-karbonsa v-ace toxime til-észte rt kapunk. A termék rétegkromatográfiával egységes 40 foltot ad és az NMR-spektrum csak A3 -észter jelenlétét mutatja. Elemzés C17 H 16 N 8 S 3 0 6 (Ms 524,56) képletre: Számított: C =38,93%, H = 3,07%, 45 N =21,36%, S = 18,34%, Talált: C =38,74%, H = 3,29% N =21,10%, S =18,09%. 50 3. példa 2 g (4,3 mM) 7-[2-fenil-2-hidroxi-acetamido]-3--(1 -metil-tetrazol-5-ii)-tiometil-3-cefern-4-karbonsavat és 1,72 ml (17,2 mM) ecetsav-brómmetil-észtert 55 50 ml aceton és 10 ml dimetil-formamid elegyével oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük és közben 1,5 óra alatt cseppenként 0,595 ml (4,2 mM) trietil-amin 30 ml acetonnal készült oldatát adjuk hozzá. A hozzáadás befejezése után az 60 elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal felvesszük és egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfát felett 65 szárítjuk és vákuumban bepárolva habos maradékot 4
