170561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-észterek előállítására

5 170561 6 3-helyzetben metil-, acetoxi-metil- vagy metil-tio-csoportokat tartamazó cefalosporinsavak gyorsabban észtereződnek, mint a heterociklusos szubsztituenssel rendelkezők. A halogénmetil-észterek reaktivitásának relatív 5 foka jobban függ a halogénszubsztituens elektronegativitásától, mint az illető észtercsoporttól. A jód- és a brómmetil-észterek reaktívabbak a klór-észtereknél és ezért előnyben részesítjük őket. Az észterrész terjedelmének van bizonyos szterikus 10 hatása, ha az észter például pivalát-észter. De a szterikus hatás okozta kisebb reakciósebesség kompenzálható a reaktívabb jód- vagy brómmetil-pivalát használata által. A cefalosporin-irodalomban jártas szakember szá- 15 mára érthető, hogy a bázis-hozzáadás üteme minden esetben függ az alkalmazott cefalosporinsavtól és halogénmetil-észtertől. A bázist olyan ütemben adagoljuk, hogy a savanion-képződés sebessége megközelítőleg azonos legyen az észterezés sebessé- 20 gével, az észterezési sebesség pedig savanként változik. A savanion-képződés és az észterezés sebessége különböző módon tehető egyenlővé, így 1) igen híg bázist .használva, 2) a bázist nagyon lassan adagolva, 3) a bázist a bázis sójának kiválásával 25 körülbelül azonos ütemben adagolva és 4) kevésbé reaktív észterek esetében bromidiont használva az észterezés elősegítése céljából. A találmány szerinti eljáráshoz híg bázist használunk és a bázis-adagolás ütemét szabályozzuk. 30 Alacsony báziskoncentráció megvalósítása céljából a bázist közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk. Bár a koncentráció nem kritikus, mégis előnyösen körülbelül 0,1 -1,0 millimólos bázisoldatot használunk. Szükség esetén nagyobb hígítás is 35 készíthető. Ezenfelül a reakcióközeggel való elegyítéskor a bázis tovább hígul. A bázis-adagolás üteme fecskendő segítségével vagy cseppenkénti hozzáadással szabályozható. Jód- és brómmetil-észtereket használva a bázishozzáadás sebessége percen- 40 ként előnyösen 5—20 csepp. A hozzáadás sebességét csökkentjük, ha klórmetil-észter reagenst használunk. Az észterezési elegyhez oldható só formájában bromidiont adhatunk a klórmetil-észterek reaktivitásának fokozása céljából. Ezenkívül a 45 bázis sójának az oldatból való kiválása gyakran közvetve jelzi az észterezés sebességét és a bázis-adagolást ennek megfelelően szabályozhatjuk. Ideálisan a bázist igen hosszú időn át adagoljuk. Mégis a gyakorlatban a hozzáadást néhány óra alatt, 50 előnyösen dimetil-formamidban hajtjuk végre, például a bázis sójának megjelenése által meghatározott ütemben. Ha előnyösen híg bázist lassan adagolunk, akkor az észterezési elegyben kívánatosan alacsony kon- 55 centrációban képződik savanion, ami csökkenti a kettőskötések izomerizációját. A reakciót általában 50 C° alatt, előnyösen 20—30 C° között hajtjuk végre. A reakció körülbelül 2—24 óra alatt tökéletesen végbemegy. A 60 legjobb eredmények elérése érdekében körülbelül 4-14 óra reakcióidőt alkalmazunk. A termék izolálása céljából a reakcióelegyet alkalmas, vízzel nem elegyedő szerves oldószerhez, mint például etil-acetáthoz vagy kloroformhoz adjuk hozzá és az olda- 65 tot vízzel mossuk, hogy a terméket az oldószerektől és sóktól megszabadítsuk. A nem reagált karbonsavat a szerves fázisból híg lúggal, például híg nátrium-hidroxiddal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal moshatjuk ki, az észter-termék jelentősebb izomerizálódása nélkül. Az észter-terméket általában szilárd formában nyerjük ki és szükség esetén tovább tisztíthatjuk standard eljárások, mint kristályosítás vagy kromatográfia segítségével. A találmány szerinti eljárásban kiindulóanyágként használt II általános képletű cefalosporinsavak a 3 516 997, 3 641021, 3 743 644, és 3 766 175 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban részletesen leírt módszerek egyikével állíthatók elő. A III általános képletű alkánsav-halogénmetil-észterek könnyen hozzáférhető vegyületek. Az ecetsav-klórmetilészter például M. Descude [(Bull. Soc. Chim. France (3) 27, 867 (1902)] módszerével állítható elő. A találmány szerinti eljárásban például a következő cefalosporinsav-vegyületek használhatók: 7-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav, 7-acetamido-3-acetoxi-metil-3-cefem4--karbonsav, 7-acetamido-3-metil-tiometil-3-cefem4--karbonsav, 7-acetamido-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-acetamido-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-fenil-acetamido)-3-metil-3-cefem-4--karbonsav, 7-(2-fenil-acetamido)-3-acetoxi-metil-3-cefem•4-karbonsav, 7-(2-fenil-acetamido)-3-metil-tiometil-3--ce fem-4-karb onsav, 7-(2-fenil-acetamido)-3-(2-metil-l,3,4--tiadiazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav, 7-(2-fenil-acetamido)-3-(l-metil-l,2,3,4--tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4--karbonsav, 7-(2-fenoxi-acetamido)-3-metil-3-cefem4--karbonsav, 7-(2-fenoxi-acetamido)-3-acetoxi-metil-3--cefem-4-karbonsav, 7-(2-fenoxi-acetarnido)-3-rnetil-tiometil-3--cefem-4-karbonsav, 7-(2-fenoxi-acetamido)-3-(2-metil-l,3,4--tiadiazol-5-il-tiometil)-3-cefem4--karbonsav, 7-(2-fenoxi-acetamido)-3-(l-metil-l,2,3,4--tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4--kar bonsav, 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metil-3-cefem-4-karbonsav, 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav, 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metil-tiometil-3-cefem-4-karbonsav, y 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(2-metil-l,3,4--tiadiazol-5-il-tiometil)-3-cefem4--karbonsav, 3