170561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-észterek előállítására

3 170561 4 3 720 665 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások ismertetik. Különböző cefalqsporinvegyületek aciloxi-metil-észtereit a 3 485 819, 3 488 729, 3 708 479 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, a 2 230 620 számú Német Szpvetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás és a 784 800 számú belga szabadalmi leírás tartalmazza. A találmány tárgya tökéletesített eljárás I általános képletű 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-észterek előállítására, ahol R acetil-, 2-fenoxi-acetil-, 2-fenil-acetil-, N-terc-BOC-fenil-glicil-, 2<2-tienil)-acetil-, 2-(l,2,3,4--tetrazol-l-il)-acetil-, vagy a általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban R3

hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkanoilcsoport, Rí hidrogénatomot, acetoxi-, metil-tio-, (2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio- vagy (1-metil-1,3,4-tetrazol-5-il)-tio-csoportot és R2

1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy II általános képletű 7-acilamino-3-cefem-44carbonsavat -ahol R és Rj jelentése a fenti- III általános képletű — ahol R2

jelentése a fenti és X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - alkánkarbonsav-halogénmetil-észterrel reagáltatunk bázis jelenlétében, közömbös oldószerben, 50 C° alatti hőmérsékleten és a terméket olyan tökéletesített eljárással nyerjük ki, mely szerint 1 ekvivalens bázist adunk a sav és a halogénmetil-észter ekvimolekuláris elegyéhez, olyan ütemben, hogy a savanion képződésének sebessége megközelítőleg megegyezzék az észterezés sebességével, azzal a megszorítással, hogy ha R N-terc-BOC-fenil-glicil-csoportot jelent, akkor RÍ acetoxi-, (2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio- vagy (l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-csoporttól eltérő jelentésű. A találmány szerinti tökéletesített eljárással előállítható, előnyben részesített vegyületcsoportba tartoznak azok az I általános képletű vegyületek, ahol R a általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban R3

jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkanoilcsoport R! (1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-csoportot és R2

metil-, etil-, izopropil- vagy terc-butilcsoportot jelent. Az „N-terc-BOC-fenil-glicil"-csoport megnevezés terc-butil-oxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot tartalmazó a-fenil-glicil-csoportot jelent. Észterezés után az N-terc-BOC-csoportot hangyasavas vagy trifluor-ecetsavas kezeléssel eltávolítva antibiotikus hatású 7-(a-fenil-glicil-amino)-cefalosporin-észter képződik. A halogénmetil-észter halogénrésze klór-, brómvagy jódatomot jelent. A találmány szerinti eljárásban használható jellemző alkánkarbonsav-halogénmetil-észter az ecetsav-klórmetilészter, ecetsav-bróm-5 metil-észter, n-propionsav-bróm-metilészter, n-vajsav-jód-metil-észter, pivalinsav-, brómmetilészter és klórmetilészter. Előnyben részesített alkánkarbonsav-halogénmetil-észter az ecetsav-klórmetil-észter, ecetsav-brómmetil-észter, pivalinsav-klórmetil-észter, 10 és pivalinsav-brómmetil-észter. Az észterezési reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. A használható közömbös oldószerek közé tartoznak amidok, halogénezett szénhidrogé-15 nek, szulfoxidok, éterek és ketonok, például acetonitril, N^í-dimetil-formamid (DMF), N,N-dimetil-acetamid (DMACj_ diklór-metán, kloroform, dimetil-szulfoxid (DMSO), dietil-szulfoxid, dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán (THF), aceton és metil-etil-20 -keton. Az oldószer megválasztásának nincs döntő szerepe. Az előnyben részesített oldószerek közé tartozik a DMF, aceton és acetonitril. Az észterezési reakcióban alkalmazott bázis elősegíti a savanion-képződést és savmegkötőszerként 25 is szolgál. A bázis kiválasztása sem kritikus, szerves és szervetlen bázis egyaránt használható. Alkalmas szerves bázisok a szekunder és tercier aminők, mint diciklohexil-amin, N-etil-anilin, morfolin, dietil-amin, N,N-dietil-anilin, N-metil-morfolin, piridin 30 és trietil-amin. Szekunder aminők azért használhatók az eljárásban, mivel előnyösen inkább a cefalosporinsavval, mint a halogén-metil-észterrel reagálnak. Az alkalmas szervetlen bázisok közé tartoznak 35 az alkálifém-hidrogén-karbonátok, -karbonátok vagy -hidroxidok, mint nátrium-hidrogén-karbonát, lítium-karbonát és kálium-hidroxid. Előnyösen az alkálifém-bázisokat minimális mennyiségű vízben oldjuk, majd a kiválasztott oldószerrel hígítva ho-40 mogén oldatokat állítunk elő. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazott bázis a diciklohexil-amin, trietil-amin és piridin. Az észterezéshez előnyösen ekvivalens mennyi-45 ségű bázist és cefalosporinsavat használunk. A cefalosporinsavat és a halogén-észtert előnyösen ekvimolekuláris mennyiségben elegyítjük. Az észterezés hatékonyságának fokozása céljából azonban a halogén-metil-észtert feleslegben is alkalmazhatjuk. 50 A találmány szerinti eljárás körülményei között bázisfelesleget sohasem használunk, mivel az azonnal reagál az észterezési elegyben levő savval és savaniont képez. Ezért a bázisfelesleget kívánatosan korlátozzuk, mivel a bázis gyors vagy nagy térfo-55 gatainak részletekben való adagolása nemkívánatosán nagy mennyiségű savanion képződését okozná. Hogy az anionkoncentrációt az észterezési keverékben megfelelően alacsony szinten tartsuk, a savanion-képződés és az észterezés sebességének 60 azonosnak kell lennie. A savanion-képződés sebessége függ a bázis koncentrációjától és hozzáadásának ütemétől. A sav észterezési sebessége függ a cefalosporinsav 3-helyzetű szubsztituensének terjedelmétől és a 65 használt halogén-észter reaktivitásától. Például a 2