170551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teljesen szintetikus úton előállított D-béta, béta-dimetilciszteint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

170551 in 9 ,1

0 E sók savkomponenseiként a farmakológiailag használható savakkal - így például a sósavval, brómhidrogénnel, kénsawal, ecetsavval, citromsawal, borostyánkősawal, maleinsawal, fumársavval, tejsavval, para-toluolszulfonsawal és hasonlókkal - alkotott sók jöhetnek számításba. 1. példa 3 kg (16 mól) D,L-0j3-dimetil-cisztein-hidrokloridot 2,8 kg (50 mól) acetonnal reagáltatunk, majd hangyasavból és ecetsavanhidridből készült keverékkel formilezünk, nátriumacetáttal egyidejűleg végzett semlegesítés mellett. Az így kapott N-formil-izopropilidén-D,L-)3j3-dimetil-cisztein 3,26 kg-ját (15 mól) 50 literes üvegből készült, keverővel, visszafolyatóhú'tővel, csepegtetőtölcsérrel, gázbevezetőcsővel és fenékleürítőcsappal ellátott reakcióedényben 20 liter etilacetátban oldjuk melegítés közben 50C°-on. Ehhez az oldathoz keverés és további melegítés közben 3,28 kg (1,05 x 15 mól) 7 liter etilacetátban oldott 1-norefedrint adunk, a reakció közben a hőmérséklet 5 C°-kal emelkedik. Néhány perc múlva kicsapódik az N-formil-izopropilidén-D-0,/3-dimetil-ciszteinből és 1-norefedrinből álló I adduktum. Visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a reakcióelegyet még 1 óráig keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet erősen leszívatjuk, 3 liter etilacetáttal mossuk, és a szűrési maradékot vákuumban kb. 50C°-on megszárítjuk. 2,75 kg (kitermelés: 98%) I adduktumot kapunk, melynek olvadáspontja 200-204 C°. A forgatóképesség: [o]&° =+33°. Az anyagokból szárazra párlás után az N-formil-izopropilidén-L-|3j3-dimetil-ciszteinből és 1-norefedrinből álló, nyers II adduktumot kapjuk, melyből a tiszta adduktumot izopropanolból végzett átkristályosítás útján kapjuk. A termék olvadáspontja 116 Ca,

[a]l6

-- -74,6°. Az I adduktum 2,75 kg-jához 25 C°-on egymás után 10 liter desztillált vizet és 1 liter koncentrált sósavat adunk. Egy órás keverés után a reakcióelegyet erősen leszívatjuk, 2 liter desztillált vízzel mossuk, majd 50C°-on vákuummal szárítjuk. 1,49 kg (kitermelés: 92%) N-formil-izopropilidén-D-0j3-dimetil-ciszteint kapunk. 183-184 C° olvadásponttal, [a]l° = + 53°. Az anyalúg szárazra párlása és izopropanolból végzett átkristályosítása útján 1,19 kg 1-norefedrin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 172-174 C°. 1,49 kg N-formil-izopropilidén-D-/?j3-dimetil-ciszteinhez 9,0 liter 70C°-ra melegített 15%-os sósavat adunk. A szabaddá vált aceton ledesztillálása után ugyanezen a hőmérsékleten még 2 órán keresztül melegítjük a reakcióelegyet. 50 literes rotációs bepárlókészüléken végzett szárazrapárlás után 1,08 kg nyers D-/3,/3-dimetil-cisztein-hidrokloridot kapunk. 1,08 kg D-ft^dimetil-cisztem-hidrokloridot 8,7 liter 96%-os alkoholban oldunk, és 0,59 kg (5,82 mól) trietilamint adunk hozzá. A szabad D-ßjS-dimetil-cisztein kicsapódik. Leszűrés és 96%-os alkohollal végzett mosás majd 50C°-on, vákuumban végzett szárítás után 0,78 kg 212-214 C° olvadáspontú D-j3j3-dimetil-ciszteint kapunk. [a]ß° -62°. 2. példa 16,06g L-lizint és 21,9g N-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsavat 25 C°-on 120 ml me-5 tanolban oldunk. Ezután a tiszta oldatot keverés közben 0C°-ra hűtjük, jégfürdőben és D-N-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsav L-lizinnel alkotott optikailag tiszta sója l,82g-jával ojtjuk be. A kristályosítási idő 3 óra. Ezután a kivált kristá-10 lyokat leszűrjük, kétszer, egyenként 15 ml hideg metanollal mossuk, és 40C°-on vákuumban szárítjuk. A kitermelés 11,85 g só (59,3% az oldatban jelenlevő L-lizin-D-N-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsavsó-ra számítva). A termék optikai 15 tisztasági foka 93,5% MD° = + 50°, az optikailag tiszta komponensekből előállított só forgatóképessége [aß

0 = +53,5°. Az ily módon L-lizinből és D-N-formil-2,2,5,5-20 tetrametil-tiazolidin-4-karbonsavból kapott 93,5% optikai tisztasági fokú só 14,5 g-ját 50 ml vízben oldjuk, és az oldathoz 8 ml 6n sósavat adunk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 7,45 g D-N-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-kar-25 bonsavat kapunk [a]£,° = +54°, c=l, metanolban. 7,35 g D-N-formil-2,2,5,5-tetrarneti]-tiazolidin-4-karbonsavat 45 ml 15%-os, 70C°-ra melegített sósavhoz adunk. A felszabadított aceton ledesztillálása után a reakcióelegyet még 2 óráig ugyanezen a 30 hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegy rotációs bepárló készüléken végzett szárazra párlása után 5,04 g nyers D-0,/3-dimetil-cisztein-hidrokloridot kapunk. 35 5,04 g D-/3j3-dimetil-cisztein-hidrokloridot 40 ml 96%-os alkoholban oldunk, és 29,5 g trietilamint adunk hozzá. A szabad-D-0,0-dimetil-cisztein kicsapódik. Szűrés, 96%-os alkohollal végzett mosás, és 50 C°-on vákuumban végzett szárítás után 3,6 g 40 18 2 -184 C°-olvadáspontú D-/3j3-dimetil-ciszteint kapunk, [a

]g°-62°. Ammónia jelenlétében a reakciót a következőképpen végezzük: 44 g N-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsavat és 29,2 g L-lizint szoba-45 hőmérsékleten 200 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 10 ml 9,2 n metanolos ammónia-oldatot adunk. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük és 0,5 g kristályos termékkel oltjuk be. 1,5 óra múlva a kivált kristályokat leszűrjük és 30 ml hideg metanollal 50 mossuk. A kitermelés 15 g (az elméleti 47,5%-a). A só optikai tisztasági foka 83%. A termékből a fent leírt módon 5,4 g D-j3^-dimetil-ciszteint kapunk. 55 3. példa 300 g D-0,/?-dimetil-ciszteint 0,25 g etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsóval, 30 g kukoricakeményítővel és 5,25 g nagy diszperzitásfokú kovasawal 60 átszitálunk, alkalmas keverőberendezésben összekeverjük és 120 g olyan oldattal granulálunk nedvesen, amelyet 12 g Luviskol VA 64-ből (nagymolekulasúlyú vinilpirrolidon-vinilacetát keverékpolimer, 60 :40 monomer aránnyal), 102 g izopjo-65 panolból és 6g ionmentes vízből készítettünk. A 5