170510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok előállítására

11 17051° 12 tához 2,7 g 4-hidroxM,5-naftiridin-3-karbonsav-N-hidroxi-szukcinimidésztert és 1,0 g trietilamint adunk és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd 100 ml diklóretánt adunk hozzá és 2 órán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, diklóretánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott termék a D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-amino-benzil-penicillin-trietilamin-só. 4,0 g trietilaminsó és 12 ml dimetilformamid elegyéhez 1,1 g nátrium-2-etil-hexanoátot adunk keverés közben. A kapott elegyet keverés közben 60 ml acetonhoz csepegtetjük. A kiváló kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott D-a-(4-hidroxi-l ,5-naftiridin-3-karboxamido> -p-amino-benzil-penicillin-nátriumsó tisztasága 90,0% (jodometriás meghatározás szerint). b) 4,8 g D-a-amino-p-aminobenzil-penicillin-fenacilészter (e vegyületet 6-amino-penicillánsav-fenacilészter és D-2-p-aminofenilglicin önmagában ismert módon történő reakciójával állítjuk elő), 45 ml dimetilformamid, 2,7 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav-N-hidroxi-szukcinimidészter és 1,0 g trietilamin elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 1%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel majd acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk 4,7 g D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-aminobenzilpenicillin-fenacilésztert kapunk. 4,7 g fenti fenacilészter és 80 ml dimetilformamid elegyéhez 2,24 g nátriumtiofenolátot adunk és 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 320 ml acetonba öntjük. A kiváló kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és szántjuk. 3,76 g D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridi P - 3-karboxamido)-p-aminobenzilpenicillin-nátriumsót kapunk. 3. példa A (XI) képletű D-a-(4-etoxikarboniloxi-l,5--naftiridin-3-karboxamido)-p-metoxibenzilpenicillin előállítása 1,9 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav, 50 ml diklórmetán és 2,2 g trietilamin 0-5 C°-ra hűtött elegyéhez 2,18 g klórszénsavetilésztert adunk. A reakcióelegyet 30 percen át állni hagyjuk, majd 4,8 g D-p-metoxibenzilpenicillin-trietilamin-sót adunk hozzá és további 5 órán át 0-5 C°-on keverjük. A reakcióelegy pH-ját kb. 10%-os dioxános sósavval 1,5-re állítjuk be és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 60 ml jegesvízhez adjuk és keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott kristályokat porítjuk és 60 ml etilacetáthoz adjuk. Az elegyet 1 órán át keverjük, az oldhatatlan kristályokat szűrjük és szárítjuk. 4,4 g D-a-(4-etoxikarboniloxi-1,5 -naf t i ridin-3-karboxamido)-p-metoxi-benzilpenicillint kapunk. A termék tisztasága 85,5% (jodometriás meghatározás szerint). 4. példa A (XII) képletű D-a-(4-hidroxi-l,5--naftiridin-3-karboxamido)-p-metoxibenzil-5 penicillin-nátriumsó előállítása a) 1,28 g D-a-amino-p-metoxibenzilpenicillin, 12 ml dimetilformamid és 1,31 g trietilamin szárított oldatához 1,85 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav-10 -N-hidroxi-szukcinimidésztert adunk és a reakcióelegyet tovább keverjük. A reakció befejeződése után 200 ml acetont adunk hozzá. A kiváló kristályokat szűrjük, acetonnal majd diklórmetánnal mossuk és szárítjuk 1,3 g D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbox-15 amido)-p-metoxibenzilpenicillin-trietilaminsót kapunk. A trietilaminsót az le példában ismertetett eljárással analóg módon 0,05 g nátriumsóvá alakítjuk. Tisztaság 89% (jodometriás meghatározás szerint). b) 1,25 g D-a-(4-etoxikarboniloxi-l,5-naftiridin-3-20 -karboxamido)-p-metoxibenzilpenicillinhez 5 ml dimetilformamidot és 0,43 g nátrium-2-etil-hexanoátot adunk és a kiváló kevés anyagot szűréssel eltávolítjuk. A kapott elegyet 30 ml acetonhoz adjuk és 30 percen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, acetonnal 25 mossuk. 0,9 g D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-metoxibenzilpeniciHin-nát riumsót kapunk. A termék tisztasága 85% (jodometriás meghatározás szerint). 5. példa A (XIII) képletű D-a-(4-hidroxi-l,5--naftiridin-3-karboxamido)-p-dimetilamino-35 benzilpenicillin-nátriumsó előállítása a) 0,7 g D-a-amino-p-dimetilaminobenzilpenicillin-|3-naftalinszulfonsavas só dimetilformamidos oldatához 0,257 g trietilamint és 10 g R-3A molekula-40 -szitát adunk és 1 órán át továbbkeverjük. Ezután a molekulaszitát szűréssel eltávolítjuk. A kapott elegyhez 0,322 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert és 0,257 g trietilamint adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 45 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet 80 ml acetonba öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük. 0,42 g D-a-(4--hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-dimetilaminobenzilpenicillin-trietilamin sót kapunk. Az ily módon kapott trietilamin sót 5 ml dimetilformamid 50 és 0,128 g nátrium-2-etil-hexanoát elegyéhez adjuk keverés közben. A reakcióelegyet 30 ml acetonba öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,32 g D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3 -karboxamidoVp-dimetilaminobenzilpenicillin-55 -nátriumsót kapunk. b) 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsavat 0,73 g dimetilformamid és 1,56 g tionilklorid benzolban képezett elegyéhez adunk keverés közben, majd a keverést 40-85 C°-on 3 órán át folytatjuk. A kiváló 60 kristályokat szűrjük, benzollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,37 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonilklorid-hidrokloridot kapunk. ,A termék tisztasága 96,3% (észterezés, majd NMR meghatározás alapján). 1,2 g D-a-amino-p-dimetilaminobenzilpenicillin-ß-65 -naftalinszulfonsav-só, 5 ml dimetilformamid, 5 ml 6