170510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok előállítására
13 170510 14 diklórmetán és 0,81 g trietilamin elegyéhez 0,44 g 4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karbonilklorid-hidrokloridot adunk és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 50 ml acetonhoz adjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, acetonnal és diklórmetánnal mossuk. 0,81 g D-a -(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-dimetilamino-benzilpenicillin-trietilamin sót kapunk. A fentiek szerint előállított trietilamin sót nátrium-2-etil-hexanoáttal történő kezeléssel alakítjuk a nátriumsóvá. 10 reagáltatjuk. A reakcióelegyet híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldathoz adjuk és a reagálatlan anyagokat etilacetátos kirázással eltávolítjuk. A vizes fázis pH-ját híg sósavval 2-re állítjuk be, a kiváló kristályokat etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz étert adunk. A kapott D-a-(4-pivaloiloxi-kinolin-3-karboxamido)-m-acetilaminobenzilpenicillin tisztasága 89% (jodometriás meghatározás szerint). 6. példa A (XIV) képletű D-a-(4-hidroxi-cinnolin-3--karboxamido)-m-amino-benzilpenicillin előállítása 8. példa 15 A (XVI) képletű D-a-(4-hidroxi-1,5--naftiridin-3-karboxamido)-m-nitrobenzilpenicillin-trietilaminsó előállítása 20 25 0,95 g 4-hidroxi-cinnolin-3-karbonsav és 30 ml vízmentes dimetilformamid elegyéhez 0,89 g NJSf'-karbonil-diimidazolt adunk és 30 percen át keverjük. Ezután 2,3 g D-a-amino-m-aminobenzilpenicillin-trietilamin sót adunk hozzá és további 3 órán át keverjük. Ezután 1,82 g 50%-os n-butanolos kálium-2-etil-hexanoát oldatot adunk hozzá és az elegyet acetonhoz adjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és vízben oldjuk. Az oldat pH-ját n sósavval 2-re állítjuk be jéghűtés közben. A kiváló terméket szűrjük és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. A kapott D-a-(4-hidroxi-dnnolin-3-karboxamido)-m-aminoben- 30 9. példa zilpenicillin tisztasága 89,5% (jodometriás meghatá rozás szerint). 4,95 g D-a-amino-m-nitrobenzilpenicillin-trietilamin-só, 20 ml dimetilformamid, 2,2 g trietilamin és 2,87 g 4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidészter elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, a kiváló kristályokat szűrjük és diklórmetánnal mossuk. 5,7 g D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiri din-3-karboxamido)-m-nitrobenzilpenicillin-trietilamin-sót kapunk, a termék tisztasága 87,5%. 7. példa A (XV) képletű D-a-(4-pivaloiloxi-kinolin-3--karboxamido)-m-acetilaminobenzilpenicillin előállítása 1,88 g 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav, 50 ml diklóretán és 2,02 g trietilamin elegyéhez 0—5 C°-on 2,4 g pivaloilkloridot csepegtetünk és az elegyet 1 órán át állni hagyjuk. 5,1 g D-a-amino-m-acetamidobenzilpenicillin-trietilamin só hozzáadása után 5 órán át 35 40 45 A (XVII) képletű D-a-(4-hidroxi-l,5--naftiridin-3-karboxamido)-rn-aminobenzilpenicillin-trietilaminsó előállítása 10 g 5%-os palládium/kalciumkarbonát katalizátort 2 g D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-m-nitro-benzilpenicillin-trietilaminsó 50 ml vízzel képezett oldatához adunk és az oldatot hidrogén-atmoszférában rázatjuk. A hidrogén felvétel befejezése után az oldhatatlan anyagokat azonnal szűréssel elválasztjuk és az oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott D -a -(4-hidroxi-l ,5-naftiridin-3-karboxamido)-m-aminobenzilpenicillin-trietilaminsó tisztasága 82% (jodometriás meghatározás szerint). 10-64. példa Az 1-9. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi (XVIII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Példa L Rí R2 Ra M Tisztaság száma (%) 10. (XIX) (p)-NHC2 H 5 -H -H Na+ 87,3 11. (XIX) (m)-J -H -H Na+ 88,2 12. (XX) (m)-Cl -H -H IT 85 13. (XIX) (P)-CH3 -H -H Na+ 89 14. (XXI) (m)-NH2 -H -H Na+ 90
