170510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok előállítására
9 17051° 10 Az (I) általános képletű penicillineket (mely c c-c képletben A ( I, I • , X, Y, Rí, R2 és R 3 jelentése a fent megadott) továbbá valamely (VI) általános 5 yc C-C képletű vegyület (mely képletben A 1,1 , X, Y, NC C-" B Rí, R2 és R 3 jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származéka és a (VII) képletű vegyület 10 vagy reakcióképes származéka önmagában ismert módon történő reakciója útján is előállíthatjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon pl. egy (III) általános képletű vegyület reakcióképes származéka és valamely (VIII) általános 15 képletű aminosav (ahol R,, R2 és R 3 jelentése a fent megadott) vagy észtere vizes vagy szerves oldószeres közegben bázikus anyag jelenlétében végrehajtott reakciójával könnyen előállíthatjuk. Az aminosavakat DL-, D- és L-alakban alkalmaz- 20 hatjuk. Az aminosavak észtereiként pl. trialkilszilil-. kis szénatomszámú alkil-, p-nitrofenil-, benzil-, feniltiofenil-, N-hidroxi-szukcinimidésztereket stb. alkalmazhatunk. Az észtereket a megfelelő savkloridokból vagy bármely más módszerrel előállíthatjuk. 25 Szerves oldószerként poláros vagy nem-poláros szerves oldószereket (pl. dioxán, tetrahidrofurán, diklórmetán, benzol, dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid) alkalmazhatunk. Bázikus anyagként pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, trietilamint, 30 N-metilmorfolint, vagy dimetilanilint használhatunk. Amennyiben a fenti reakcióban észtert alkalmazunk, a kapott N-acilamino-savészterben levő védő-csoportot szokásos módon eltávolíthatjuk és a kívánt 35 (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. A (VII) képletű vegyülettel való reakcióhoz kívánt esetben a (VI) általános képletű vegyület kapott aktív észter sóját is felhasználhatjuk. A kapott (I) általános képletű penicillineket kívánt 40 esetben önmagában ismert módon nemtoxikus gyógyászatilag alkalmas sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket vékonyrétegkromatográfia, jodometria IR-spektrum stb. útján azonosíthatjuk. Az IR-spektrumban a laktám-gyűrű 45 jellemző jele 1750-1800 cm"1-nél van. Különösen hatékony analitikai módszer az NMR spektrum, mivel az alábbi (I') képletű szerkezetben az amid-kötés Ha protonjához tartozó jelzések nagyon alacsony tartományban jelentkeznek (ez az .—X-Y helyettesítő 50 jelenlétének köszönhető). NMR spektrum-berendezés felhasználásával hexadeuterodimetilszulfoxidban 60 MHz-nél mérve Y helyén kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) 55 általános képletű vegyületek esetében a Ha és Hb jelzések 540-570 Hz, illetve 630-680 Hz tartományban jelennek meg. Amennyiben Y jelentése hidrogénatom, a Ha és Hb jelzések 650-690 Hz, illetve 540—570 Hz tartományban jelentkeznek. Y 60 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek esetében tehát a Ha és Hb jelzések alacsonyabb tartományban jelennek meg mint az Y helyén kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó vegyületeknél. 65 Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, szilárd vagy folyékony, az ilyen készítményekben használatos hordozóanyagokat és adott esetben segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények a gyógyszeriparban használatos hordozó- illetve segédanyagokat tartalmazhatják. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa A (IX)képletű D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxarnido)-m-aminobenzil-penicillin-nátriumsó előállítása a) 7,6 g N-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav, 5,06 g N-hidroxi-szukcinimid és 150 ml dimetilformamid elegyéhez 5,72 g tionilkloridot csepegtetünk 10C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 10C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 8,23 g piridint csepegtetünk és további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, dimetilformamiddal és acetonnal mossuk, végül szárítjuk. ll,2g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert kapunk, op.: 294-295 C° (bomlás). b) 4,63 g D-a-amino-m-amino-benzil-penicillin-trietilaminsónak 14 ml dimetilformamidban képezett oldatához 2,58 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav-N-hidroxi-szukcinimidésztert és 0,9 g trietilamint adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk, majd 100 ml diklórmetánt adunk hozzá és 1 órán át jéggel hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük, aiklórmetánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,9 g D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-m-amino-benzilpenicillin-trietilamin sót kapunk. A termék tisztasága 92% (jodometriás meghatározás szerint). c) 150 ml dimetilformamidhoz 3,3 g D-a-(4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karboxamido)-m-aminobenzil-penicillin-trietilaminsót és 0,93 g nátrium-2-etü-hexanoátot adunk, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A dimetilformamidos réteghez keverés közben 75 ml acetont csepegtetünk. A kiváló kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,7 g D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-m-amino-benzilpenicillin-nátriumsót kapunk. A termék tisztasága 90,5% (jodometriás meghatározás szerint). 2. példa A (X) képletű D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido)-p-aminobenzil-penicillin-nátriumsó előállítása a) 4,63 g D-a-amino-p-aminobenzilpenicillin-trietilamin-sónak 14 ml dimetilformamiddal képezett olda-5
