170510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok előállítására
170510 8 megadott és Y' jelentése acil- vagy alkoxikarbonil-csoport) egy Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyület és valamely acilhaiogenid vagy alkilhalogénkarbonát reakciójával állíthatjuk elő. így 1 mól (III) általános képletű vegyület és 2 mól acilhalogenid (pl. pivaloilklorid) vagy alkilhalogénkarbonát (pl. klórszénsavetilészter, klórszénsavizobutilészter) 2 mól bázikus anyag jelenlétében végrehajtott reakciójakor a (IV) általános képletű vegyületet kitűnő kitermeléssel kapjuk. Az (V) általános képletű vegyületeket (mely c-c c-c képletben | ' , jelentése a | ' értelmezésénél /C megadott és A ' és X jelentése a fent megadott) 1 mól (III) általános képletű vegyület és 1 mól foszgén 2 mól bázikus anyag jelenlétében történő reakciójával állíthatjuk elő. A fenti reakcióknál bázikus anyagként szervetlen bázisokat (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid) vagy szerves bázisokat (pl. trietilamin, piridin, dimetilanilin, lutidin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin) alkalmazhatunk. Az ily módon előállított reakcióképes származékokat izolálás nélkül, a reakcióelegyben reagáltathatjuk a (II) általános képletű vegyülettel. Amennyiben a (III) általános képletű vegyületet a szabad sav vagy sója alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen kondenzálószer (pl. N,N'-diciklohexilkarbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolino-etilkarbodiimid, trifenilfoszfin vagy 2-etil-5-(m-szulfonil)-izoxazolium-hidroxid belső só) jelenlétében alkalmazhatjuk. Ilyen ágensek jelenlétében a reakció gyakran a (III) általános képletű vegyületekben levő karboxil-csoport vagy a (II) általános képletű vegyü'etekben levő amino-csoport aktivált alakján keresztül játszódik le. A (III) általános képletű vegyületekben —X-Y szabad vagy védett hidroxil- vagy szulfhidril-csoportot jelent. Amennyiben —X—Y helyén védett hidroxilvagy szulfhidril-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, a védő-csoport egyidejű lehasadása révén gyakran Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű penicillineket kapunk. Amennyiben a védő-csoport a reakció során megmarad, szokásos módszerekkel utólag lehasíthatjuk olyan enyhe körülmények között, hogy a penicillin-váz 0-lakt ám -gyűrűje ne szenvedjen károsodást. A védő-csoport lehasítását pl. szervetlen vagy szerves bázissal (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid, vizes ammónia-oldat, trietilamin, metilamin, dimetilamin, dietilamin, morfolin, piperidin, káliumacetát, nátriumacetát, kálium-2-etil-hexanoát) történő kezeléssel végezhetjük el. Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket savas közegben is kialakíthatjuk azonban a védő-csoport eltávolítása bázikus körülmények között könnyebben elvégezhető. Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket előnyösen reakcióképes észtereik vagy savhalogenidjeik alakjában alkalmazhatjuk az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához. Az Rí, R2 és/vagy R 3 helyén amino-, KIS szénatomszámú alkilamino- vagy amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításánál a (II) és (III) 5 általános képletű vegyületek reakciója során az amino-csoportot a penicillinek, cefalosporinok és peptidek kémiájában használatos védő-csoportok valamelyikével megvédhetjük, erre azonban nincs minden esetben szükség, ugyanis a (II) általános 10 képletű vegyületek a-helyzetében levő amino-csoport nagyobb reakciókészsége révén általában úgy acilezhető, hogy a fenil-gyűrűhöz kapcsolódó amino-csoport ne acileződjék. 15 E vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy amino-csoporttá alakítható helyettesítőket (pl. ciano-, nitro-, nitrozó-, oxim-csoport, Schiff-bázis, azid stb.) tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben e helyettesítőket amino-, kis szénatomszámú alkil-20 amino- vagy amino-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttá redukáljuk. A fenti reakciónál kiindulási anyagként felhasznált (I) általános képletű penicillineket a korábbi eljárással állíthatjuk elő. /C 25 Az amino-csoporttal helyettesített A I -csoportot tartalmazó (I) általános képletű penicillineket a megfelelő, nitro-csoporttal vagy védett amino-cso-30 porttal helyettesített A I -csoportot tartalmazó (I) általános képletű penicillinekből állíthatjuk elő. így pl. a nitro- vagy benziloxikarbonilamino-csoporttal 35 helyettesített A I -csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket olyan enyhe körülmények között redukálva, hogy a penicillin-váz 0-laktám-gyűrűje ne szenvedjen károsodást, amino-csoporttal 40 /C helyettesített A I -csoportot tartalmazó (I) általános képletű penicillineket kapunk. Más módszer szerint 45 védett amino-csoporttal (pl. enamin) helyettesített Ax I-csoportot tartalmazó (I) általános képletű penicillinek enyhe körülmények között végrehajtott 50 hidrolízisével amino-csoporttal helyettesített /C A I -csoportot tartalmazó (I) általános képletű penicillinekhez jutunk. 55 yC Az amino-csoporttal helyettesített A\ I-csoportot tartalmazó (I) általános képletű penicillineket továbbá a karboxil-csoporton képezett savhalogenidje 60 alakjában alkalmazott (II) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk. A reakciótermékben levő védő-csoportokat önmagában ismert módszerekkel (pl. katalitikus redukció vagy hidrolízis) előnyösen enyhe körülmények között 65 eltávolíthatjuk.
