170509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-béta-szubsztituált -8-béta- amino- etil-ergolin-1-származékok előállítására
3 170509 4 c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R2 hidrogénatomot jelent és a további szubsztituensek jelentése a fenti, valamely (V) általános képletű 8-j3-acilamino-etil-ergolin-I- --származékot — ahol R3 és R 4 jelentése a fenti — 5 valamely szelektív karbonil-redukálószer, előnyösen valamely komplex fémhidrid felhasználásával redukáljuk. Kívánt esetben a fenti módszerekkel kapott sza- 10 bad bázisokat gyógyászatilag alkalmazható, savaddíciós sóikká alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek egyéb módszerekkel, így például a (II) általános képletű vegyületek és alkilhalogenidek reakciójával, vagy 8-/3- 15 -klór-etil-ergolin-I-származékok és primer vagy szekunder aminők reakciójával is előállíthatók. Ezek az eljárások azonban nem szolgáltatnak egységes, tiszta terméket, így a fent ismertetett módszereknél kevésbé előnyösek. 20 A találmány szerinti a) eljárásváltozatnak megfelelő reduktív alkilezést úgy hajtjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű aminovegyületet 1-3 mólekvivalens (III) általános képletű aldehid vagy keton jelenlétében, megfelelő oldószerben, 25 1-70 atmoszféra nyomáson, 10-140 C°-on katalitikusan hidrogénezünk. Az esetek többségében a hidrogénezést közepes (körülbelül 70-80 vízoszlop-cm) hidrogénnyomáson, 20-50 C°-on hajtjuk végre. Katalizátorként a szokásos hidrogén átvivő 30 katalizátorokat, így palládiumot, platinát vagy Raney-nikkelt alkalmazhatunk. A reakcióban hordozóra felvitt katalizátorokat is felhasználhatunk. Oldószerként például alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt, étereket, így 35 tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy a felsorolt oldószerek vizes elegyeit alkalmazhatjuk. A (III) általános képletű aldehideket vagy ketonokat rendszerint kis fölöslegben használjuk fel, 1 mól (II) általános képletű vegyülethez általában 1,1-1,5 mól 40 (III) általános képletű vegyületet adunk. A reakcióban például a következő (III) általános képletű vegyületeket használhatjuk fel: formaldehid, acetaldehid, propionaldehid, butiraldehid, izobutiraldehid, valeraldehid, n-hexanál, n-heptanál, n-oktanál, 45 benzaldehid, p-metoxi-benzaldehid, aceton, metil-etil-keton, metil-propil-keton, dietil-keton, acetofenon és p-metoxi-acetofenon. A reduktív alkilezés lezajlása után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből ismert módon elkülö- 50 nítjük az (I) általános képletű végterméket. Eljárhatunk például úgy, hogy a szűrletet bepároljuk és a maradékot kristályosítjuk és/vagy oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, az (I) általános képletű vegyületeket azonban megfelelő szerves vagy szer- 55 vétlen savakkal képezett addíciós sóik formájában is elkülöníthetjük a reakcióelegytől, és utána a kapott sókat tisztítjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek előállítását a Collection of 60 Czechosl. Chem. Comm. 41, 1042 (1976) közlemény ismerteti. A találmány szerinti b) és c) eljárásváltozatot lényegében azonos körülmények között hajtjuk végre. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek 65 karbonil-csoportjának redukciójához redukálószerként előnyösen komplex fémhidrideket, például nátrium-bórhidridet, bisz-(2-metoxi-etoxi)-nátrium-alumínium-hidridet, lítium-alumínium-hidridet vagy diboránt használunk fel. A redukciót közömbös oldószerben, előnyösen éter-típusú oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, dietiléterben vagy dietilénglikol-dimetiléterben, 0-80C°-on hajtjuk végre. A redukálószert előnyösen 1-5 mólos fölöslegben alkalmazzuk. Az (I) általános képletű végtermékeket önmagában ismert módon különítjük el a reakcióelegyből, például úgy, hogy a redukáló szerrel képezett komplexet vízzel elbontjuk, majd a terméket közömbös, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például dietiléterrel, kloroformmal vagy metilénkloriddal, vagy a felsorolt oldószerek alkoholokkal, például metanollal vagy etanollal képezett elegyeivel kivonjuk. A találmány szerinti b) eljárásváltozat során kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek előállítását az 1 264 770 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás ismerteti. A c) eljárásváltozat során kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű vegyületeket a Collection of Czechosl. Chem. Comm. 41, 1042 (1976) közleményben közölt módon állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy 1 mólekvivalens (I) általános képletű szabad bázist oldószeres közegben, például metanolban, etanolban, vízben vagy a felsorolt oldószerek elegyeiben 1—3 mólekvivalens szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk. Savként például kénsavat, sósavat, hidrogénbromidot, metánszulfonsavat, borkősavat, maleinsavat és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. Különösen előnyösnek bizonyultak az (I) általános képletű vegyületek bisz-hidrogénmaleinátjai, ezek a sók ugyanis alkoholokból jól kristályosíthatok és vízben jól oldódnak, így orális és parenterális adagolásra egyaránt igen előnyösen alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, és a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Ezek a vegyületek elsősorban az adenohipofizis működését befolyásolják, azaz gátolják a prolaktin-szekréciót és serkentik a gonadotropin-szekréciót. A vegyületek prolaktin-szekréciót gátló hatását például a nidáció vagy laktáció megakadályozására, míg a gonadotropin-szekréciót serkentő hatást például az ovulációs ciklus beindítására hasznosíthatjuk. A vegyületek prolaktin-szekréciót gátló hatása Prolaktin adagolásával visszaszorítható. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá csökkentik a kísérleti állatok (például patkányok) prosztatájának súlyát. Az (I) általános képletű vegyületek nidációt gátló hatását 200 g átlagsúlyú nőstény patkányokon vizsgáltuk. Egy-egy vizsgálatba 8-8 állatból álló csoportokat vontunk be. A hatóanyagot orálisan, gyomorszondán át 5 alkalommal adtuk be az állatoknak a párosodást követő első 7 nap során, és az észlelt eredményeket összehasonlítottuk a kezeletlen kontroli-csoportban tapasztaltakkal. E kísérlet 2
