170509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-béta-szubsztituált -8-béta- amino- etil-ergolin-1-származékok előállítására
5 170509 6 során a D-6-metil-8-0-etil-amino-etil-ergolin-I, amelyet bisz-hidrogénmaleátjának vizes oldata formájában adtunk be, napi 100/ig bázisnak (=kb. 0,5 mg/kg) megfelelő dózisban adagolva teljes mértékben meggátolta az állatok vemhességét. A D-6--metil-8-|3-izopropil-amino-etil-ergolin-I 15 /ug-os napi dózisban fejtett ki teljes mértékű vemhességgátló hatást. Ugyancsak teljes mértékű vemhességgátlást értünk el akkor, amikor az utóbbi vegyületet a párosodást követő ötödik napon egyetlen, 60 Mg-os orális dózisban adtuk be a kísérleti állatoknak. Az (I) általános képletű vegyületek laktációt befolyásoló hatását 250 g átlagsúlyú Wistar nőstény patkányokon vizsgáltuk. Minden egyes vizsgálatba 7—7 állatból álló csoportokat vontunk be. A hatóanyagokat 4 napon keresztül naponta adtuk be az állatoknak, majd a kezelt patkányok által táplált, túlélő szopós patkányokat 1 héten át megfigyelés alatt tartottuk. E kísérlet során a D-6-metil-8-/3-izopropil-amino-etil-ergolin-I, amelyet bisz-hidrogénmaleátjának vizes oldata formájában adtunk be, 50jug bázis/testsúly kg-nak megfelelő vagy annál nagyobb dózisban teljes mértékben meggátolta az állatok laktációját (a szopósállatok táplálékhiány miatt elpusztultak). A D-6-metil-8-0-izopropil-amino-etil-ergolin-I ED5o -értéke a szopósállatok súlycsökkenése alapján számítva 0,12 mg/kg, az észlelt tejfoltok alapján pedig mindössze 0,06 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületeknek az ovulációs ciklusra gyakorolt hatását szoptatós nőstény patkányokon vizsgáltuk. A vizsgált állatoknak orálisan beadtuk a hatóanyagot, majd a hatóanyag beadását követően naponta sejttanilag megvizsgáltuk az állatok vagináját. Az ösztrusz beálltára a keratinizált hámsejtek megjelenéséből következtettünk. E kísérlet során a 0,5 mg/kg D-6-metil-8-|3--izopropil-amino-etil-ergolin-I-gyel, illetve 0,25 mg/kg D-6-metil-8-ß-(l-metil-propil)-amino-etil-ergolin-I-gyel kezelt 7 állat közül 6-nál állt be az ösztrusz. 0,5 mg/kg D-6-metil-8-0-(l-metil-butil)-amino-etil-ergolin-I adagolása esetén az ösztrusz valamennyi kezelt állatnál beállt. Az említett hatóanyagokat bisz-hidrogénmaleinátjaik vizes oldata formájában adtuk be, a számadatok a szabad bázisra vonatkoznak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa D-6-Metil-8-|3-izopropilamino-etil-ergolin-I előállítása 1,35 g (5 mmól) D-6-metil-8-0-amino-etil-ergolin-I 75 ml etanollal készített oldatához 0,32 g (5,5 mmól) acetont és 75 mg Adams-katalizátort [Org. Synth. Coll. Vol. 1, 463-470 (1946)] adunk, és a reakcióelegyet 40 C°-on, rázás közben körülbelül 80 vízoszlop-cm nyomáson hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű (135 ml) hidrogént a reakcióelegy körülbelül 5 óra alatt veszi fel. Ekkor a hidrogénezést leállítjuk, a katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a kapott 1,6 g (100%) nyers terméket 1 : 5 arányú aceton-hexán elegyből átkristályosítjuk. D-6-metil-8-|3-izopropilamino-etil-ergolin-I-t kapunk, op.: 105-107 C°, [a]ü> = -95° 5 (c = 0,5, piridinben). 0,31 g D-6-metil-8-/3-izopropilamino-ergolin-I 2 ml metanollal készített oldatához 0,232 g maleinsav 1 ml metanollal készített oldatát adjuk. A kivált sót leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. 0,45 g 10 D - 6 - metil-8-|3-izopropilamino-etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát)-ot kapunk, op.: 166-167 C° (bomlás), MD° = -38,5" (c = 0,5, vízben). 15 2. példa D-6-Metil-8-j3-dimetilamino-etil-ergolin-I előállítása 20 0,27 g (1 mmól) D-6-metil-8-(3-amino-etil-ergolin-I 15 ml metanollal készített oldatához 0,22 ml 44%-os vizes formaldehid-oldatot (= 3 mmól formaldehid) adunk, és az elegyet körülbelül 0,3 ml vizes Raney-nikkel szuszpenzió (1 ml szuszpenzió 25 0,6 g katalitikusan aktív fémet tartalmaz) jelenlétében, aütoklávban, 40-50 C°-on, 60 at hidrogén-nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet 2 óra elteltével lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a 3Q maradékot acetonból átkristályosítjuk. Színtelen, lemez alakú kristályok formájában D-6-metil-8-j3-dimetilamino-ergolin-I-t kapunk, op.: 200-202 C° (bomlás), [a]t>0 = -97,5° (c = 0,5, piridinben). Hozam: 75-98%. 3. példa D-6-Metil-8-0-propilamino-etil-ergolin-I-40 -bisz(hidrogénmaleinát) előállítása 0,27 g (1 mmól) D-6-metil-8-(3-amino-etil-ergolin-I 15 ml metanollal készített oldatához 0,064 g (1,1 mmól) propionaldehidet és 15 mg Adams-kata-45 lizátort adunk, és a reakcióelegyet 30-40 C°-on, rázás közben, körülbelül 200 Hgmm túlnyomáson hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezést leállítjuk, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csök-50 kentett nyomáson bepároljuk. A 0,29 g súlyú' maradékot 2 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 0,22 g maleinsav 1 ml metanollal készített oldatát adjuk. A kivált sót etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, tűkristályos termékként D-6-metil-8-j3-55 propil amino-etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát)-ot kapunk, op.: 104-106C0 , [aßü = -36,4° (c = 0,5, vízben). Hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő aldehidek, illetve ketonok felhasználá-60 sával: D-6-metil-8-j3-etilamino-etil-ergolin-I-bisz(hidrogénmaleinát), op.: 180-182 C° (etanolbój átkristályosítva), 65 [a]l° = -38,5° (c = 0,5, vízben), 3
