170501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofenon-származékok előállítására
3 170501 4 felnőtt embernek orális beadás esetén 50 mg és 2 g között változik. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol X,, X2, Rj és a 5 jelentése a fenti, Wittig-reakcióban egy III általános képletű vegyülettel, ahol b jelentése a fenti, kondenzálunk, és a kapott la általános képletű vegyületet kívánt esetben egy Ib általános képletű vegyületté alakítjuk át egy redukálószerrel. 10 A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a III általános képletű reagenst úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű kvaterner foszfóniumhalogenidet, ahol b 15 jelentése a fenti és Hal halogénatomot, előnyösen bróm- vagy jódatomot jelent, egy erős bázissal reagáltatunk. A Wittig-reakciót egy oldószerben, így benzolban, toluolban, tetrahrdrofuránban vagy dimetil- 20 szulfoxidban hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen egy vízmentes oldószerkeverékben, mégpedig tetrahidrofurán és dimetilszulfoxid keverékében hajtjuk végre. 25 A redukciót végezhetjük például hidrogénezéssel egy katalizátor, így Raney-nikkel vagy platinaoxid jelenlétében egy alkanolban, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban. A II általános képletű kiindulási vegyületeket az 30 alábbiak szerint állítjuk elő. 1. Abban az esetben, ha olyan II általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, ahol a_ jelentése nulla, (VII általános képletű vegyü- 35 let), egy VI általános képletű vegyületet, ahol X1; X2 és R x jelentése a fenti, savkloriddá alakítunk, és a savkloridot palládium-báriumszulfát-katalizátor jelenlétében Rosenmund-redukciónak vetjük alá. Ekkor egy VII általános képletű vegyületet ka- 40 punk, ahol Xi, X2 és Rt jelentése a fenti. A VI általános képletű vegyületet a 2 085 638 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 2. Ha olyan II általános képletű kiindulási ve- 45 gyületre van szükség, ahol a jelentése 1, akkor egy VIII általános képletű vegyületet, ahol X1; X 2 és R! jelentése a fenti, hasonló átalakításnak vetünk alá, mint a VI általános képletű vegyületet az • előbbi pontban. A VIII általános képletű vegyü- 50 letet a 8440M számú francia gyógyszer-szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. 3. Ha olyan II általános képletű kiindulási vegyületet állítunk elő, ahol a jelentése 2 és 7 55 közötti szám, akkor egy VII általános képletű vegyületet, ahol X1; X 2 és ^ jelentése a fenti, egy IX általános képletű vegyülettel, ahol p_ jelentése nulla és 5 közötti szám és R3 jelentése alkálifém-atom vagy alkil-csoport, reagáltatunk, és 60 adott esetben, ha R3 jelentése alkil-csoport, a kapott terméket elszappanosítjuk, és az így kapott savat az előbbi pontban ismertetett átalakításnak vetjük alá. Ekkor olyan II általános képletű vegyületet kapunk ahol a jelentése 2 és 7 közötti szám. 65 A IV általános képletű vegyületeket egy V általános képletű vegyületből, ahol b jelentése a fenti, állíthatjuk elő trifenilfoszfinnal egy vízmentes oldószerben, így éterben, benzolban, toluolban vagy xilolban vagy oldószer nélkül. E vegyület előállítását a példákban szemléltetjük. A találmányt az alábbi kísérleti részben és az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. Reakció 2-Metil-3-(p-klórbenzoil)-benzaldehid A kiindulási vegyületként használt 2-metil-3-(prklórbenzoil)-benzaldehidet 2-metil-3-(p-klórbenzoil)-benzoesavklorid redukciója útján állítjuk elő az alábbiak szerint. 43,92 g 2-metil-3-(p-klórbenzoil)-benzoesavklorid, 450 ml xilol, 4,5 g 10% palládiumot tartalmazó báriumszulfát és 0,4 ml kinolin-kén oldat keverékét hidrogénáramban mozgatjuk 130C° hőmérsékleten 45 percig. A kinolin-kén oldatot 6g kinolin és lg kén 5 órás visszafolyató hűtő alatt való melegítése, a reakcióelegy lehűtése, majd xilollal 70ml-re való hígítása útján állítottuk elő. A reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten mozgatjuk a sósavgáz-fejlődés megszűntéig, azután közömbös gáz alatt tartjuk, majd 30 C°-ra hagyjuk lehűlni, a katalizátort kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajszerű maradékot izopropiléterben oldjuk, az oldathoz nátriumbiszulfitot adunk, és 18 órán át keverjük. A kicsapódott biszulfit-vegyületet kiszűrjük, mossuk, azután híg kénsav és éter elegyében, közömbös gáz atmoszférában két és fél óráig keverjük, a bontás után az étert dekantáljuk, a vizes fázist újból extraháljuk éterrel, az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket izopropiléterből átkristályosítjuk, amikor is 24,3 g 2-metil-3--(p-klórbenzoil)-benzaldehidet kapunk. Olvadáspontja 68 C°. 2. Reakció 2-Metil-3-(p-klórbenzoil)-fenilacetaldehid A lépés: 2-metil-3-(p-klórbenzoil)-fenilecetsav 5 g 2-metil-3-(p-klórbenzoil)-benzoesav és 50 ml tionilklorid keverékét 2 órán át melegítjük. Ezután a tionilklorid fölöslegét vákuumban kidesztilláljuk. A kapott savkloridot 50 ml metilénkloridban oldjuk, azután a kapott oldatot 0C°-on hozzáadjuk diazometán 370 ml metilénkloridos oldatához. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, azután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott diazoketont 30 ml dioxánban oldjuk, és az oldatot 70 C° hőmérsékleten hozzáadjuk 6g ezüstoxid, 14,5 g nátriumkarbonát, 9,6 g 2
