170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
19 170487 20 multiplettet 5,23-5,52 értéknél, a transz-olefintől származó multiplettet 5,52-5,76 5-értéknél, az \ N—H csoporttól származó széles szingulettet 8,20 ' 5 6-értéknél, és a maradék protonoktól származó multipletteket 0,70-3,05 S-értéknél. Az UV spektrum metanolban bázisos (KOH) kezelés után jellemző PGB abszorpciót mutatott 278 nm-nél. 10 15. példa 10,4 g (20,0 mmól) [(4-metánszulfonilamino-karbonil)-butil]-trifenilfoszfónium-bromidot 12,0 ml víz- 15 mentes dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz h o zzá cse pegtetj ük metilszulfinilmetid-nátrium 1,8 mólos vízmentes dimetilszulfoxidos dimetilszulfoxidos oldatának 21,8ml-ét (39,0 mmól). Az így kapott vörös színű ilid-oldatot nitrogénatmoszférában 20 5 percig keverjük, majd 2,19 g (5,0 mmól) ismert 2 -/ 5 a -hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2/3-[3a-(tetrahidropiran -2 -ilo x i) -t r a n sz -1 -okten-1 -il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-félacetált 5,0 ml vízszintes dimetilszulfoxidban oldva 30 perc alatt hozzácsepegte- 25 tünk. Az oldatot éjszakán át keverjük, majd jevesvíz-éter keverékbe öntjük. Az erélyesen kevert oldatot 10%-os, vizes sósavoldattal kb. 3 pH-értékre megsavanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres extraktumokat 30 magnéziumszulfáton szárítjuk. Koncentrálás után sárga olajat kapunk nyers termékként. Az olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Mallinckrodt CC-4) tisztítjuk, eluálószerként benzol-kloroform keverékeit használva. A kevésbé poláros szennyezések 35 eltávolítása után 2,59 g (86,4% kitermelés) színtelen, olajos terméket kapunk, ez az N-metán-szulfonil-9a-hi droxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid. A termék NMR spektruma (CDC13) az olefinpro- 40 tonoktól származó multiplettet mutatott 5,70-5,13 6-értéknél, az -OCHO -csoporttól származó széles szingulettet 4,80-4,52 5-értéknél, a -CHO- és -CH2 0- csoportoktól származó multipletteket 4,30-3,00 5-értéknél, az -S02 CH 3 csoporttól szár- 45 mázó szingulettet 3,22 5-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,75—0,68 5-értéknél. 16. példa 3,16 g 15. példa szerinti termék és 32 ml ecetsav-víz (65 :35) elegy keverékét szobahőmérsékleten, éjszakán át, nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután 55 az oldatot koncentráljuk, és a kapott olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (SilicAR CC-7) tisztítjuk, eluálószerként kloroform-etilacetát keverékeket használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után 1,14 g kristályos N-metánszulfonil- 60 -9a, 11 a, 15a-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk, amelynek^ olvadáspontja 121— — 121,5 C° (etilacetát-éter keverékéből). (A termék azonos az N-metánszulfonilprosztaglandin-F2 a-karboxamiddal). 65 A termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonilcsoportoktól származó erős abszorpciót mutatott 1720 cm"1 -nél és a transz-kettőskötéstől származó abszorpciót 970 cm"1 -nél. A termék tömegspektruma egy, kettő és három molekula víz elvesztésétől származó csúcsokat és a H2 0 + C S H U elvesztésétől származó csúcsot mutatott. Hasonló módon, a megfelelő 9/3-vegyületből kiindulva állíthatjuk elő az (N-metánszulfonil)-9/3,11 a, 15a-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot.op.: 138-139,5 C°. 17. példa 2,48 g 15. példa szerint készített 9-hidroxi-származékot 14 ml acetonban oldunk, az oldatot —15 C°-ra lehűtjük és nitrogénatmoszférában 1,70 ml Jones-reagenst adunk hozzá. A reakcióelegyet hidegen 20 percig keverjük, majd ugyancsak hidegen a reakciót 1,70 ml izopropanol hozzáadásával leállítjuk. Ezután a keveréket etilacetáttal hígítjuk, a hígított oldatot kétszer vízzel és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és betöményítjük. Olajos, színtelen termék alakjában 2,45 g (98,6% kitermelés) N-metánszulfonil-9-oxo-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel. 18. példa A 17. példa szerint készített 2,45 g 9-oxo-származékot ecetsav-víz 65 :35 keverékének 24 ml-ében oldunk és az oldatot 40 ± 2 C° hőmérsékleten nitrogénatmoszférában, 6 órán át melegítjük. Ezután a keveréket betöményítjük és a maradék olajos terméket oszlopkromatográfiával szilikagélen (SilicAR-CC-4) tisztítjuk, eluálószerként kloroform-etilacetát keveréket használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után 865 mg (49,2% kitermelés) N-metánszulfonil-prosztaglandin-E2 -karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 118,5— -119 C° (aceton-hexán keverékéből). A kristályos termék IR spektruma (CHC13 ) az imid-karboniltól származó abszorpciót mutatott 1720 cm"1 -nél, a keton-karboniltól származó abszorpciót 1730 cm"1 -nél és a transz-kettőskötéstől származó abszorpciót 970 cm-nél. A kristályos termék NMR spektruma (CDC13) a transz-olefintől származó multiplettet mutatott 5,70-5,44 6-értéknél, a cisz-olefintől származó multiplettet 5,44—5,18 \ 5-értékné!, a CH—OH csoporttól származó szingulettet 3,236 -értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,78-1,685-értéknél. Az elemi analízis eredménye: számított: C =58,72%, H=8,21%, N = 3,26%, S =7,46%, talált: C =59,01%, H =8,12%, N = 3,19%, S =7,54%. 10
