170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
21 170487 22 19. példa 2,68 g (5,1 mmól) [(4-metánszulfonilamino-karbonil)-butil]-trifenilfoszfóniumbromidot (éjszakán át 144 C°-on szárítva) 5 ml vízmentes dimetilszulfoxid- 5 ban oldunk és az oldathoz cseppenként hozzáadjuk metilszulfinilmetid-nátrium 1,56 mólos vízmentes dimetilszulfoxidos oldatának 6,22 ml-ét (9,7 mmól). Az így kapott vörös színű ilid-oldatot nitrogénatmoszférában 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 770 mg 10 2/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2/3-[3-metil- 3 - (t e t rahidropiran-2-iloxi)-t ransz-1 -oktén-1 -il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-félacetált (1,50 mmól) 2 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldva. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában éjszakán át keverjük, 15 majd jeges víz éter keverékére öntjük. A vizes réteget 10%-os, vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. Nyers termékként sárga 20 olajat kapunk, amit szilikagélen (Baker „Analyzed" 60-200 mesh) oszlopkromatográfiával tisztítunk, eluálószerként kloroform-etilacetát keverékeket használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után 300 mg olajos terméket kapunk, ez az 25 N - metánszulfonil-9a-hidroxi-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-15j3-metil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid és az N-metánszulfonil-9a-hidroxi-lla,15j3--bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-15a-metil-5-cisz-13--transz-prosztadiénamid keveréke. 30 A kromatografált termék NMR spektruma (CDC13) az olefin-protonoktól származó multiplettet mutatott I 5,60-5,09 5-értéknél, az -OCHO- csoporttól származó széles szingulettet 4,74—4,44 5-értéknél, a 35 I —CH2 O— és —CHO- csoportoktól származó multipletteket 4,21-3,92 6-értéknél, az -S02 CH 3 csoport-I tói származó szingulettet 3,24 5-értéknél, a -C-CH3 40 csoporttól származó két szingulettet 1,30 és 1,11 6-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,67—0,56 5-értéknél. 20. példa 0,600 g (0,98 mmól) 19. példa szerinti 9-hidroxi-származék keveréket 11 ml acetonban oldunk, az 50 oldatot —15 C°-ra lehűtjük, és 0,83 ml Jones-reagenst adunk hozzá. A reakcióelegyet hidegen nitrogénatmoszférában 20 percig keverjük, majd a reakciót 0,83 ml izopropanol hozzáadásával leállítjuk. A keveréket még további 5 percig keverjük, majd 55 etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer vízzel és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. 523 mg (87,1% kitermelés) nyers, olajos terméket kapunk, ez az N-metánszulfonil-9-oxo-lla,15a- 60 -bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-15/3-metil-5-cisz-13--transz-prosztadiénamid és az N-metánszulfonil-9-oxo-11 a, 15/?-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-15a-metil-5 -cisz-13-transz-prosztadiénamid keveréke. Ezt a nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk. 65 21. példa 523 mg (0,855 mmól) 20. példa szerinti nyers 9-oxo-származék keveréket ecetsav-víz 65 : 35 arányú keverékének 5,0 ml-ében oldunk és az oldatot nitrogénatmoszférában éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük. A nyers olajos terméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen (Mallin-ckrodt CC—7) tisztítjuk, eluálószerként kloroform-etilacetát keverékeket használva. A kevésbé poláros szennyezések eluálása után színtelen olajos termék alakjában 159 mg (42,0 kitermelés), N-metánszulfonil-9-oxo-l la,15a-dihidroxi-15ß-metil-5-cisz-13--transz-prosztadiénamidból és N-metánszulfonil-9 - oxo -11 a, 15/3-dihidroxi-15a-metil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidból álló keveréket kapunk. A termék NMR spektruma (CDG3) a transz-kettőskötéstől származó multiplettet mutatott 5,72-5,49 5-értéknél, a cisz-kettőskötéstől származó multiplet-I tet 5,49-5,12 5-értéknél, a -CHO- csoporttól származó multiplettet 4,37—3,48 6-értéknél, az -S02 CH 3 csoporttól származó szingulettet 3,26 ő-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,74—0,63 5-értéknél. A termék tömegspektrumában az alapmolekula 443 m/e értéknél, az M—H2 0 425 m/e értéknél és a m-2H2 0 407 m/e értéknél jelentkezett. 22. példa 835 mg (1,61 mmól) [(N-metánszulfonilamino)-butil]-trifenil-foszfóniumbromidot 2,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz cseppenként hozzáadjuk metilszulfinilmetid-nátrium 1,91 mólos dimetilszulfoxidos oldatának 1,42 ml-ét (2,72 mmól). Ehhez a vörös színű ilid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 250 mg (0,54 mmól) 2-/5a-hidroxi-3a<tetrahidropiran-2-iloxi)-20-[4,4-dimetil -3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-transz -l-oktén-l-il]-ciklopent-4a-ü-/- acetaldehid-rfélacetál 1,0 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát 5 perc alatt. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A vizes oldatra etilacetátot rétegzünk és az erélyesen kevert elegyet 10%-os, vizes sósavoldat hozzáadásával 3 pH-értékre savanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Nyers termékként olajat kapunk, amit oszlopkromatográfiával, szilikagélen (Baker „Analyzed" Reagent 60—200 mesh) tisztítunk, eluálószerként kloroform-etilacetát keverékeit használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után színtelen olaj alakjában 249 mg (75,5% kitermelés) N - metánszulfonil-9a-hidroxi-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16,16-dimetil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk. A kromatografált termék NMR spektruma (CDC13) a vinil-protonoktól származó multiplettet mutatott 5,70-5,13 5-értéknél, az -OCHO-csoporttól származó multiplettet 4,80—4,46 6-értéknél, az —S02 CH 3 csoporttól származó szingulettet 3,24 5-értéknél, a —CH2 0- és —CHO— csoportoktól 11
