170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
Vizsgált prosztaglandinvegyület 9 Hiszatamin által előidézett bronchiális görcs tengerimalacnál %-os megvédés g/ml aeroszol dózissal 170487 Érzéstelenített kutya vérnyomására gyakorolt hatás küszöbdózisa, g/kg i.v. (-) depresszor (+) presszor 10 Relatív képesség (PGE2 = 100)egérben diarrhea előidézésére (EDso a PGE2 -re = 0,5 mg/kg i.v.) 13. 19 < 20 dózisnál nincs hatás 14. < 20 dózisnál nincs hatás 15. < 20 dózisnál nincs hatás 16. < 20 dózisnál nincs hatás 17. 18. 19. 20. 21. 43 0 < 40 dózisnál nincs hatás 900 1 mg-nál nincs hatás 22. 28 2700 23. 24 Az N-acetil-prosztaglandin-E2 -karboxamid, N-propionil-prosztaglandin-E2 és az N-ciklopropilkarbonil-prosztaglandin-E2 -karboxamid a PGE 2 hatásához hasonló hatást mutattak (70 és 59, illetve 80%) tengerimalac hisztamin okozta bronchiális görcs elleni megvédésében. A karboxamid-analógok azonban a különböző simaizom-preparátumokra lényegesen kisebb görcsokozó hatást gyakoroltak mint a PGE2 . Az N-acetil-prosztaglandin-E2 -karboxamid és N-ciklopropilkarbonil-prosztaglandin-E2 -karboxamid viszont a PGE2 -nél sokkal kevésbé hatásosak tengerimalac, illetve kutya vérnyomásának csökkentésében. Ezek az új vegyületek tehát sokkal szelektívebb hörgőtágítók és kevesebb nemkívánatos mellékhatást okoznak mint a természetes prosztaglandinok. Az N-trimetilacetil-prosztaglandin-E2 -karboxamid, az N-metánszulfonil-prosztaglandin-E2 -karboxamid és az N-(p-toluolszulfonil)-prosztaglandin-F2a -karboxamid, ösztrogénnel kezelt patkányméhre a PGE2 -höz hasonló erősségű görcsokozó hatást mutatnak. A PGE2 -vel összehasonlítva ezek a karboxamidok lényegesen kevésbé hatnak más simaizom-preparátumokra, és kutyák vérnyomásának csökkentésére valamint tengerimalacok hisztamin okozta bronchiális görcs elleni megvédésében. Az N-trimetilacetil-prosztaglandin-E2 -karboxamid, az N-metánszulfonil-prosztaglandin-E2 -karboxamid és az N-(p-toluolszulfonil)-prosztaglandin-F2 a-karboxamid biológiai hatása a PGE2 -nél sokkal nagyobb a szülés megindításánál, abortusz előidézésénél és a fogamzásgátlásban, ahol várhatóan sokkal kevesebb nem-kívánatos mellékhatást mutatnak mint a PGE2 . 1100 A PGE2 -vel és a PGF2£r val összehasonlítva az 35 N-metánszulfonil-prosztaglandin-E2 -karboxamid és az N-metánszulfonil-prosztaglandin-F2a -karboxamid megnövekedett fogamzásgátló hatását in vivo patkányokon igazoltuk. Az a tény, hogy az utóbbi vegyület a vizsgált dózisokban (1. táblázat) jelentéktelen 40 méhstimuláló hatást mutatott, igazolja azt, hogy a fogamzásgátló hatás a simaizom stimulálástól független luteolitikus hatásmechanizmuson alapszik. A találmány szerint előállított új vegyületek különböző gyógyászati készítményekben alkalmaz-45 hatók, amelyek a vegyületet vagy sóját tartalmazzák és különféle módokon beadhatók, így többek között intravénásán, orálisan és topikusan, beleértve az aeroszolokat is, továbbá intravaginálisan és intranazálisan. 50 A természetes prosztaglandinok közismert szerek abortusz megindítására és az E és F sorozathoz tartozó N-szubsztituált-prosztaglandin-karboxamidok ugyanezen tulajdonsággal rendelkeznek, ilyen kezelés céljából valamely N-szubsztituált-PGE-karboxamid 55 vagy N-szubsztituált-PGF-karboxamid vizes szuszpenzióját alkalmazzuk, amelyet minden esetben kb. 0,2-5,0 mg/dózis N-szubsztituált-PGE-karboxamidot vagy 30-50 mg/dózis N-szubsztituált-PGF-karboxamidot tartalmazó adagokban napi 1-7 alkalommal 60 orálisan adunk be. Ha az abortusz megindítására vaginalis kezelést kívánunk alkalmazni, akkor a megfelelő szer e két N-szubsztituált-prosztaglandin-karboxamid bármelyikének steril oldata vagy laktózzal készített 65 tablettája. Ilyen kezelésnél a megfelelő dózis kb. 5
