170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
11 170487 12 15-200 mg/dózis N-szubsztituált-PGE-karboxamid vagy kb. 35-500 ing/dózis N-szubsztituált-PGF-karboxamid, 1 vagy 2 dózist alkalmazva. Ha a terhesség középső szakaszában kell abortu zt előidézni, úgy a hatásos szer az N-szubsztituált-PGE2 --karboxamid etanolos-dextrózos oldata, amelyet intravénás infúzióban adunk be. A megfelelő adagolás kb. 5-500/ig/perc 1-48 órán át beadva. A terhesség középső szakaszában abortusz előidézésére hasonlóképpen hatásos szer az N-szubsztituált-PGF2(r karboxamid etanolos-dextrózos oldata, intraamniális injekció alakjában beadva. A megfelelő adagolás kb. 1-50 mg/injekció, 1-12 dózist alkalmazva, a dózisok között 3—24 órás szünetekkel. Extraamniális, intrauterinális beadáshoz az N-szubsztituált-PGE2 -karboxamidot 0,1-5 mg-os dózisokban, 24 óra időtartam alatt, legfeljebb 12 alkalommal injekcióban alkalmazzuk. Az N-szubsztituált-prosztaglandin-karboxamidok egy másik felhasználási területe a szülés megindítása. Erre a célra a PGE2 -analóg nátriumkloridos oldatát alkalmazzuk intravénás infúzió alakjában, kb. 3—100 /Líg/kg/perc mennyiségben 1-24 órán át. Az N-szubsztituált-prosztaglandin-karboxamidok egy másik felhasználási területe a születésszabályozásnál van. Erre a célra a PGE2 - vagy PGF 2a -származék steril 95%-os etanolos oldatával impregnált laktóztablettákat intravaginálisan alkalmazunk, 5-500 mg/dózis mennyiségben, 1-2 dózist beadva, 2-7 nappal a menstruáció várható napjának elmúlta után. A természetes prosztaglandinok egy másik ismert alkalmazási területe a szívritmus szabályozása. A prosztaglandin-karboxamidok, főképpen az E-sorbeliek szintén rendelkeznek ezzel a tulajdonsággal. Az N-szubsztituált-prosztaglandin-karboxamidoknak talán a legfontosabb alkalmazása a természetes prosztaglandinok ismert használata alapján, a hörgők tágítása vagy a nazális légzés növelése. A megfelelő adagolási forma erre a célra az N-acetil-PGE2 -karboxamid vizes-etancios oldata mint aeroszol, hajtóanyagként fluorozott szénhidrogéneket alkalmazva, kb. 10-500 /ig/dózis mennyiségben. A PGE- és PGF-karboxamidok 9-, 11- és 15-alkanoátjai, -formiátjai és -benzoátjai ugyanúgy felhasználhatók, mint a nem észterezett vegyületek. A nemkívánatos mellékhatásokat ezek gyakran még tovább csökkentik. A 15-helyzetben rövidszénláncú alkilgyökkel szubsztituált PGE és PGF-karboxamidok ugyanúgy hasznosíthatók, mint a helyettesítetlen prosztaglandinok, de a hatástartamuk hosszabb. A PGF/J-karboxamidok ugyanúgy használhatók, mint a PGFcrkarboxamidok, de még mint hörgőtágítók is alkalmazhatók. A 15-helyzetben j3-hidroxil-csoporttal rendelkező új prosztaglandinok általában kevésbé hatásosak, bár gyakran szelektívebbek, mint a megfelelő a-hidroxil-epimerek. A 15-helyzetben 0-hidroxil-csoportot tartalmazó prosztaglandinok továbbá értékes köztitermékek a 15-helyzetben |3-hidroxil-csoportot tartalmazó prosztaglandinok előálításához, a 15-ös szénatomon oxidációt és redukciót magába foglaló reakcióút során. A fenti adagolási formák és bármely más lehetséges forma elkészítéséhez különböző iners hígítószerek, kötő- és hordozóanyagok alkalmazhatók. Ilyen anyagok például a víz, etanol, zselatin, laktóz, 5 keményítőfélék, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumik, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin és más ismert gyógyszerhordozók. Ha szükséges, tartalmazhatnak ezek a gyógyászati kompozíciók segédanyagokat, így tartósító-, nedve-10 sítő-, stabilizálószereket, vagy más gyógyhatású anyagokat, így antibiotikumokat is. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. Az olvadáspont- és 15 forráspont-adatok korrigálás nélkül értendők. 1. példa 20 5,82 g (12,0 mmól) [4-(acetilaminokarbonil)-butilj-trifenil-foszfóniumbromidot 6,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk és ehhez az oldathoz hozzácsepegtetjük metilszulfinilmetid-nátrium 2,4 mólos dimetilszulfoxidos oldatának 9,8 ml-ét 25 (23,5 mmól). Ehhez a vörös színű ilid-oldathoz fél óra alatt hozzácsepegtetünk 3,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 1,32 g (3,00 mól) 2-|5a-hidroxi-3a<tetrahidropiran-2-il-oxi)-2|3-[ 3a<tetrahidro p ira n -2-iloxi)-transz-l-okten-l-il]-ciklopent-la-il/-acetalde-30 hid-7-félacetált. A reakciókeveréket 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük. A vizes oldatra étert rétegzünk, és az erélyesen kevert reakcióelegyet 10%-os, vizes sósavoldat hozzáadásával 3 pH-értékre savanyítjuk. A megsavanyított 35 vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük, ekkor 4,0 g félig szilárd terméket kapunk. Ezt a félig szilárd terméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen (Baker „Analy-40 zed" Reagenst 60-200 mesh) tisztítjuk, kloroformot, majd etilacetátot használva eluálószerként. A nagy Rf-értékű szennyezések eltávolítása után 1,15 g (67,8% kitermelés) N-acetil-9a-hidroxi-lla,15o!-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-proszta-45 diénamidot kapunk színtelen, viszkózus olaj alakjában. A termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonilcsoportoktól származó erős abszorpciót mutatott 5,80 /u-nál. Az NMR spektrum (CDC13) az olefin-protonoktól 50 származó multiplettet mutatott 5,27-5,68 5-értéknél, az -OH és =NH csoportoktól származó széles szingulettet 4,60-4,80 5-értéknél, a -CHO és —CH2 0- csoportoktól származó multipletteket 3,25-4,30 S-értéknél, a -COCH3 csoporttól szár-55 mázó szingulettet 2,37 5-értéknél, és a maradék protonoktól származó multipletteket 0,68-2,37 5-értéknél. 60 2. példa 108 mg (0,192 mmól) 1. példa szerint előállított terméket ecetsav-víz 65 : 35 2 ml keverékében oldva nitrogénatmoszférában, 42 C°-on három órán át 65 keverünk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson 6
