170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
29 170487 30 noktól származó két átfedő multiplettet 5,68-4,94 I 6-értéknél, a -CHO- és -OH csoportoktól származó multipletteket 4,68-2,90 6-értéknél, a -CH3 csoporttól származó szingulettet 2,32 5-értéknél és a 5 maradék protonoktól származó multipletteket 2,50-0,43 6-értéknél. 37. példa 10 0,161 g (0,239 mmól) 35. példa szerinti 9-hidroxi-származékot 4 ml acetonban oldunk, az oldatot -15 C°-ra lehűtjük és 0,101 ml Jones-reagenst adunk hozzá. A reakcióelegyet hidegen nitrogénatmoszfé- 15 rában 20percig keverjük, majd a reakciót 0,10ml izopropanol hozzáadásával leállítjuk. Ezután a reakcióelegyet még 5 percig keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer vízzel és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes 20 magnéziumszulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Nyers olajos terméket kapunk, az N-(p-toluolszulfonil)-9--o xo-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13--transz-prosztadiénamidot. A termék súlya 156 mg (97,0% kitermelés, amit tisztítás nélkül használunk 25 fel. 38. példa 30 156 mg (0,232 mmól) 37. példa szerinti nyers 9-oxo-származékot 3,0 ml ecetsav-víz 65 :35 keverékében oldva nitrogénatmoszférában, 40 ± 2 C°-on, 4 órán át melegítünk, majd a reakciókeveréket betöményítjük. Az így kapott nyers olajos terméket 35 oszlopkromatográfiával szilikagélen (Mallinckrodt CC—4) tisztítjuk. A kevésbé poláros anyagokat kloroformmal eluálva eltávolítjuk, majd a célterméket eluáljuk 2% metanolt tartalmazó kloroformmal. Színtelen, viszkózus olajos termék alakjában 32 mg 4 0 (27,4% kitermelés) N-(p-toluolszulfonil)-9-oxo-lla, 15a-dihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk. A termék NMR spektruma (CDC13) az olefin protonoktól származó két dublettet mutat 7,81 és 4 5 7,20 6-értéknél (J = 8 cps), a transz-olefintől származó multiplettet 5,64—5,31 6-értéknél, a cisz-olefintől I származó multiplettet 5,31-4,98 6-értéknél,-CHO-csoporttól származó multiplettet 4,23-3,55 6-érték- 50 nél, a —CH3 csoporttól származó szingulettet 2,23 6-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,57-0,37 6-értéknél. Az IR spektrum (CDC13 ) a karbonilcsoportoktól származó erős abszorpciókat mutat 1720 és 55 1730 cm-1 -nél és a transz-kettőskötéstől származó abszorpciót 970 cm-1 '-nél. 39. példa 60 2,34 g (4,0 mmól) [4-(2-tiofénszulfonii)-aminokarbonil-butil]-trifenil-foszfónium-bromidot 2,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk és ehhez az oldathoz hozzácsepegtetjük a metilszulfinilmetid-nát- 65 rium 2,09 mólos vízmentes dimetilszulfoxidos oldatának 3,59 ml-ét, (7,5 mmól). Az így kapott vörös színű ilid-oldatot nitrogénatmoszférában 5 percig keverjük, majd az oldathoz hozzácsepegtetjük 10 perc időtartam alatt 0,438 g (1,0 mmól) ismert 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2/3-[3a-(tetrahidrppiran-2-iloxi)-transz-1 -okten- l-il]-ciklopent-1 a-il/-acetaldehid-7 -félacetál 2,0 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát. Az oldatot éjszakán át keverjük, majd etilacetát-jeges víz keverékére öntjük. Az erélyesen kevert oldatot 10%-os, vizes sósavoldat hozzáadásával kb. 3 pH-értékre savanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd koncentráljuk. Nyers termékként sárga olajat kapunk, amit oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítunk. A kevésbé poláros anyagokat 2% dietilamint tartalmazó etilacetáttal eluálva eltávolítjuk, majd etilacetáttal eluáljuk, a színtelen, olajos célterméket. 113 mg N-(2-tiofénszulfon il )-9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk. A kromatografált termék NMR spektruma (CDC13) a tiofén-protonoktól származó multipletteket mutatott 7,86-7,48 5-értéknél és 7,23-6,90 6-értéknél, a vinil-protonoktól származó multiplettet 5,60—5,06 I 6-értéknél, az -OCHO- csoporttól származó multi-I plettet 4,72-4,43 5-értéknél, a -CH2 0- és -CHO-csoportoktól származó multipletteket 4,20—3,14 6-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,63—0,52 5-értéknél. 40. példa 121 mg (0,178 mmól) 39. példa szerinti 9-hidroxi-származékot 2,0 ml ecetsav-víz 65 : 35 keverékében oldva, nitrogénatmoszférában, 40 ± 2 C°-on 5 óra hosszat melegítünk. Ezután az oldatot koncentráljuk, és a visszamaradó olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Mallinckrodt CC-4) tisztítjuk. A nagyobb Rf-értékű szennyezéseket kloroformmal eltávolítjuk, majd 3% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk az N-(2-tiofén-szulfonii)-9a,lla,15a-trihidroxi-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénamidot hab alakjában. A termék súlya 61 mg. Az NMR spektrum (CDC13) a tiofén-protonoktól származó multipletteket mutatott 7,84-7,48 5-értéknél, és 7,10-6,90 5-értéknél, a vinil-protonoktól származó egybevágó multipletteket 5,60-5,10 5-értéknél, a -CHO- csoporttól származó multiplettet 4,28-3,75 6-értéknél, és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,57-0,60 5-értéknél. 41. példa 180 mg (0,265 mmól) 39. példa szerinti 9-hidroxi-származékot 3 ml acetonban oldunk, az oldatot nitrogénatmoszférában -15 C°-ra lehűtjük és 0,20 ml Jones-reagenst adunk hozzá. A reakcióelegyet hidegen keverjük 20 percig, majd a reakciót ugyancsak 15
