170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
27 170487 28 atmoszférában 40 ± 2 C°-on melegítünk két és fél órán át. Ezután az oldatot koncentráljuk, és a visszamaradó olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (SilicAR CC-4) tisztítjuk. A nagyobb Rf -értékű szennyezéseket kloroformmal eluálva eltávolítjuk, majd 10% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk a célterméket, az N-benzolszulfonil-9a, 11 a, 15a -trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot, amit fehér hab alakjában kapunk. A termék súlya 30 mg (38,0% kitermelés). A kromatografált termék NMR spektruma (CDC13) az aromás protonoktól származó multipletteket mutatott 8,10-7,88 ő-értéknél és 7,60-7,36 ő-értéknél, a vinil-protonoktól származó multipletteket 5,60-5,37 ő-értéknél és 5,37-5,08 ő-értéknél, a I -CHO- csoporttól származó multipletteket 4,24— -3,73 ő-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,52-0,69 ő-értéknél. A termék IR spektruma (CHC13) a karbonilcsoporttól származó erős abszorpciókat mutatott 1720 cm-1 -nél és a transz-kettőskötéstől származót 965 cm-1 -nél. 33. példa 187 mg (0,283 mmól) 31. példa szerinti 9-hidroxi-származékot 3 ml acetonban oldunk, az oldatot nitrogénatmoszférában —15C°-ra lehűtjük, és 0,10 ml Jones-reagenst adunk hozzá. A keveréket 15 percig hidegen keverjük, majd a reakciót 0,10 ml izopropanol hozzáadásával hidegen leállítjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, a hígított oldatot kétszer vízzel és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és be tömény ítjük. 175 mg (93,5% kitermelés) N-benzolszulfonil-9-oxo-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk mint színtelen, olajos terméket. Ezt a terméket tisztítás nélkül használjuk fel. 34. példa 175 mg (0,266 mmól) 33. példa szerinti 9-oxo-származékot 3 ml ecetsav-víz 65 : 35 keverékében oldva, nitrogénatmoszférában 40 ± 2 C°-on, 6 órán át melegítünk. Ezután a reakciókeveréket koncentráljuk és a visszamaradó olajos terméket oszlopkromatográfiával szilikagélen (Mallinckrodt CC-4) tisztítjuk. A nagyobb Rf-értékű szennyezéseket kloroformmal eluálva eltávolítjuk, majd kloroform-etilacetát 1 :1 keverékével eluáljuk a célterméket. 35 mg (26,8% kitermelés) N-benzolszulfonil-9-oxo-l la,l 5a-dihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk. A kromatografált termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonilcsoportoktól származó erős abszorpciókat mutatott 1735 és 1720 cm"'-nél és a transz-kettőskötéstől származó közepes abszorpciót 970 cm"! -nél. A termék NMR spektruma (CDC13) az aromás protonoktól származó multipletteket mutatott 8,10-7,88 ő-értéknél és 7,67-7,40 ő-értéknél, a transz-kettőskötéstől származó multiplettet 5,72— -5,50 ő-értéknél, a cisz-kettőskötéstől származó I multiplettet 5,39-5,10 ő-értéknél, a -CHO- csoporttól származó multiplettet 4,27-3,88 ő-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,68-0,68 ő-értéknél. 35. példa 2,68 g (4,50 mmól) [4-(p-toluolszulfonilamino-karbonil)-butil]-trifenil-foszfónium-bromidot, amit éjsza-10 kán át 144 C°-on szárítottunk, 2,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzácsepegtetjük metilszulfinilmetid-nátrium 1,94 mólos vízmentes dimetilszulfoxidos oldatának 4,65 ml-ét (9,00 mmól). Az így kapott vörös színű ilid-oldatot 15 nitrogénatmoszférában 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 653 mg (1,50 mmól) ismert 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2/3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-transz-l-okten-l-il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-félacetált 20 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 20 oldva. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 5 órán át keverjük, majd jegesvíz-éter keverékében öntjük. A vizes fázist 10%-os, vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton 25 szárítjuk és koncentráljuk. Nyers termékként sárga olajat kapunk, amit oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítunk. A kevésbé poláros anyagokat kloroform-benzol keverékével eluálva eltávolítjuk, majd a cél terméket eluáljuk etilacetáttal, s így 30 színtelen, olajos termék alakjában 383 mg (37,9% kitermelés) N-(p-toluolszulfonil)-9a-hidroxi-l la, 15a-bi s z(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénamidot kapunk. 35 Az olajos NMR spektruma (CDC13) az aromás protonoktól származó két dublettet mutatott 7,89 és 7,23 ő-értéknél (J = 8 cps), az olefin-protonoktól származó multiplettet 5,64-5,00 ő-értéknél, az 40 -0-CH-O- csoporttól származó multipletteket 4,28-3,20 ő-értéknél, a -CH3 csoporttól származó szingulettet 2,42 ő-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,68-0,48 ő-értéknél. A termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonilcsoporttól 45 származó erős abszorpciót mutatott 1710 cm"1 -nél és a transz-kettőskötéstől származó 970 cm"1 nél. 36. példa 50 222 mg (0,329 mmól) 35. példa szerinti 9-hidroxi-származékot ecetsav-víz 65 :35 keverékének 2 ml-ében oldva, 40 ± 2 C°-on, nitrogénatmoszférában, 5 órán át melegítünk, majd a reakciókeveréket 55 betöményítjük. Az így kapott olajos terméket oszlopkromatográfiával szilikagélen (SilicAR CC-4) tisztítjuk. A kevésbé poláros szennyezéseket kloroformmal eluálva eltávolítjuk, majd metilénklorid-metanol 9 :1 keverékével eluáljuk a célterméket, az 60 N-(p -toluolszulfonil)-9a,l la,15a-trihidroxi-5-cisz-13--transz-prosztadiénamidot, színtelen, viszkózus olaj alakjában. A termék súlya 50 mg (30% kitermelés). Az olajos termék NMR spektruma (CDC13) az aromás protonoktól származó két dublettet mutatott 65 7,85 és 7,23 ő-értéknél (J = 7cps), az olefin-proto-14
