170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
25 170487 26 kloroform-etilacetát keverékeit használva. A kevésbé poláros szennyezések eluálása után viszkózus, színtelen olaj alakjában 57 mg N-acetil-9-oxo-lla,15a-dihidroxi-16,16-dimetil-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénamidot kapunk. 5 A termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonilcsoportoktól származó erős abszorpciós sávokat mutatott 1745 és niOcm'-nél és a transz-kettőskötéstől származó közepes abszorpciót 975 cm"' -nél. A termék NMR spektruma (CDC13) a transz-kettőskö- in téstől származó multiplettet mutatott 5,75—5,48 6-értéknél, a cisz-kettőskötéstől származó multiplet- ^ I tet 5,48-5,20 6-értéknél, a -CHO- csoporttól származó multiplettet 4,16—3,68 6-értéknél, a 15 -COCH3 csoporttól származó szingulettet 2,26 6-értéknél, a geminális dimetilcsoportoktól származó szingulettet 0,88 6-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,62—0,60 6-értéknél. 28. példa 2,42 g (5,00 mmól) [4-(acetilaminokarbonil)-butil]-trifenilfoszfónium-bromid 5,0 ml vízmentes dimetil- 25 szulfoxidban oldunk és az oldathoz cseppenként hozzáadjuk metilszulfinilmetid-nátrium 0,95 mólos dimetilszulfoxidos oldatának 10,5 ml-ét (10,0 mmól). Ehhez a vörös színű ilid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 450 mg (1,00 mmól) 2-/5a-hidroxi-3a- 30 -(tetrahidropiran-2-iloxi)-2|3-[3j3-metil-3a- illetve 3a- metil-30-(tetrahidropiran-2-iloxi)- transz-1 -okten- 1-il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-félacetál 2,0 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát fél óra időtartam alatt. A reakcióelegyet 20 órán át szoba- 35 hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A vizes oldatra etilacetátot rétegzünk, és az erélyesen kevert reakcióelegyet 10%-os, vizes sósavoldat hozzáadásával pH = 3 értékre megsavanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist etilacetáttal még kétszer extra- 4 ° háljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Az így kapott nyers terméket oszlopkromatográfiával tisztítva N-acetil-9a-hidroxi-11 a, 15a-bisz(tetrahidropir an- 2-i loxi)-l 5/3-metil-5-cisz-13-transz-prosztadién- 45 amid és N-acetil-9a-hidroxi-lla,15|3-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-15a-metil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid keverékét kapjuk. 29. példa 139 mg (0,24 mmól) 28. példa szerint előállított epimer keveréket 4 ml vegytiszta acetonban oldunk, az oldatot —20 C°-ra lehűtjük és nitrogénatmoszfé- 55 rában cseppenként 0,080 ml (0,213 mmól) Jones-reagenst adunk az oldathoz. 15 perc múlva a reakciót 0,080 ml izopropanol hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet hidegen keverjük 10 percig, majd etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer vízzel és 60 egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. így kapjuk a nyers epimerek azaz az N- a ce t il -9-oxo-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-15|3-metil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid és az 65 N-aceti 1-9-oxo-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-15a-metil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid keverékét. A terméket tisztítás nélkül használjuk tovább. 30. példa 65 mg (0,11 mmól) 29. példa szerinti epimer keveréket ecetsav-víz 65 : 35 keverékének 2,0 ml-ében oldunk és az oldatot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten, éjszakán át keverjük, majd rotációs bepárlással koncentráljuk. Az így kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítva kapjuk az N-acetil-9-oxo -11 a,15a-dihidroxi-15/3-rnetil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid és az N-acetil-9-oxo-lla,15/3-dihidroxi-15a-metil-5-cisz-l 3 -transz-prosztadiénamid keverékét. 31. példa 2,53 g (4,36 mmól) [(4-benzolszulfonilamino-karbonil)-butil]-trifenil foszfónium-bromidot 3,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk és ehhez az oldathoz hozzácsepegtetjük metilszulfinilmetid-nátrium 1,73 mólos vízmentes dimetilszulfoxidos oldatának 5,05 ml-ét (8,72 mmól). Az így kapott vörös színű ilid-oldatot nitrogénatmoszférában 5 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 0,476 g (1,09 mmól) ismert 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-ilox i)-2/3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-transz-l-okten-l-ilJ-ciklopent-la-ilZ-acetaldehid-T-félacetál 2,0 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát. Az oldatot két és háromnegyed órán át keverjük, majd etilacetát-jeges víz keverékébe öntjük. Az erélyesen kevert oldatot 10%-os, vizes sósavoldat hozzáadásával pH = 3 értékre megsavanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium szulfáton szárítjuk, majd koncentráljuk. Sárga színű, nyers olajat kapunk, amelyet oszlopkromatogiáfiásan szilikagélen tisztítunk, eluálószerként kloroform-etilacetát keverékeit használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítása után színtelen olaj alakjában 294 mg (40,8% kitermelés) N-benzolszulfonil-9a-hidroxi-11 a,l 5a-bisz(tetrahidro piran-2-iloxi)-5-cisz-13--transz-prosztadiénamidot kapunk. A kromatografált termék NMR spektruma (CDC13) az aromás protonoktól származó multipletteket mutatott 8,19-7,92 6-értéknél és 7,72-7,37 5-értéknél, a vinil-protonoktól származó multiplettet I 5,70-5,12 6-értéknél, az -OCHO-- csoporttól származó multiplettet 4,83-4,60 ő-értéknél, a I —CH20— és —CHO— csoportoktól származó multipletteket 4,29-3,30 6-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,49—0,70 6-értéknél. 32. példa 104 mg 31. példa szerinti 9-hidroxi-származékot ecetsav-víz 65 : 35 keverékének 5,0 ml-ében nitrogén-13
