170472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-deutero- 3-fluor- DL-alaninbenzolszulfonát rezolválására

3 170472 4 tályos állapotban kivált D-izomert elkülönítjük az anyalúgtól, majd a második kristályosítási lépés után kapott propanolos anyalúgot visszavezetjük az oldótérbe. A fenti eljárás folyamatos üzemű megvalósítása során a második kristályosítási lépésben 5 (azaz a D-izomer kikristályosítása után) kapott anyalúgot folyamatosan visszavezetjük az oldótérbe, és a kikristályosodott D- és L-izomert folyamatosan vagy szakaszosan távolítjuk el az egyes kristályosító terekből. 10 Hasonlóképpen járunk el akkor is, ha oldószerként etanolt alkalmazunk. Ebben az esetben az oldótérben etanolos 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonát-oldatot készítünk, a kapott oldatot 15 túltelített oldattá alakítjuk, a túltelített oldatot 2-deutero-3 -fluor-L-alanin-benzolszulfonát kristályokkal oltjuk be, a kivált kristályos anyagot elkülönítjük, majd az anyalúgot 2-deutero-3-fluor-D-alanin-benzolszulfonát kristályokkal oltjuk be, a 20 kivált kristályos D-izomert elkülönítjük, végül az etanolos anyalúgot visszavezetjük az oldótérbe. A két optikailag aktív izomert előnyösen a fent ismertetett módon, két egymást követő lépésben 25 különítjük el. A két optikailag aktív izomer kristályosítását azonban kívánt esetben párhuzamosan is végezhetjük, ekkor az oldótérben készített oldatot két azonos részre osztjuk, mindkét oldat-részletből túltelített oldatot készítünk, az egyik oldat- 30 -részletet a D-izomer, míg a másik oldat-részletet az L-izomer kristályaival oltjuk be, a képződött szuszpenzióból folyamatosan vagy szakaszosan elkülönítjük a kristályos D-, illetve L-izomert, és mindkét lépésben kapott anyalúgot visszavezetjük 35 az oldótérbe. A folyamatos üzemű közvetlen rezolválást kétlépéses műveletként is végrehajthatjuk, azaz ebben az esetben csak egy oldási és egy kristályosítási 40 lépést alkalmazunk. A kétlépéses eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az oldótérben telített, propanolos 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonát oldatot készítünk, majd ezt az oldatot átvezetjük a kristályosító térbe, és ott az oldatot — elő- 45 nyösen a hőmérséklet csökkentésével — túltelítetté tesszük. A 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonátot tartalmazó, túltelített propanolos oldatot ezután a megfelelő D-izomer kristályaival oltjuk be, amelynek hatására a D-izomer szelektíven és lénye- 50 gében tiszta állapotban kristályosodik ki. A kapott kristályos 2-deutero-3-fluor-D-alanin-benzolszulfonátot szűréssel vagy centrifugálással különítjük el. Ezután az anyalúgot visszavezetjük az oldótérbe, az anyalúgot az oldótérben eredetileg uralkodó hőmér- 55 sékletre melegítjük, majd az így kapott oldathoz 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonátot adunk. Ekkor szelektíven csak a D-izomer oldódik ki, míg az L-izomer oldhatatlan anyagként lényegében tiszta állapotban marad vissza. Ezzel az 60 eljárással tehát folyamatos üzemben hajthatjuk végre a DL-izomerelegy komponenseinek szelektív elválasztását, azaz az oldótérben szelektíven az L-izomert, míg a kristályosító térben szelektíven a D-izomert különítjük el. A kapott tiszta L-, illetve 65 D-izomert folyamatosan vagy szakaszosan távolíthatjuk el az oldótérből, illetve a kristályosító térből. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa A rezolválást három, keverővel és hőmérsékletszabályozó egységgel ellátott edényből kialakított berendezésben hajtjuk végre. A három edényt csövek kapcsolják össze, az elegyet szivattyúk segítségével juttatjuk a következő edénybe. A csövek elejére és az egyes szivattyúk mögé szűrőket iktatunk be. A láncolat első edénye, azaz az oldótér, a szilárd 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonát, valamint az oldószer beadagolására alkalmas egységekkel is el van látva. A láncolat másik két edénye a D-, illetve az L-izomer kikristályosítására szolgáló kristályosító tér, ezeket a továbbiakban röviden D-kristályosítótérnek, illetve L-kristályosítótérnek nevezzük. A berendezést a következőképpen üzemeltetjük: Az oldótérbe 2 liter propán olt mérünk be, és az oldószerhez 400 g 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonátot adunk. A szuszpenziót 1 órán át 25 C°-on tartjuk, majd megkezdjük az elegy átszivattyúzását az L-kristályosítótérbe. Amikor az L-kristályosítótérben levő elegy térfogata eléri az 500 ml-t, működésbe helyezzük az L- és D-kristályosítótér közötti szivattyút, és e szivattyú teljesítményét úgy szabályozzuk, hogy az L-kristályosítótérben levő elegy térfogata mindig 500 ml maradjon. Amikor a D-kristályosítótérben levő elegy térfogata eléri az 500 ml-t, működésbe helyezzük a D-kristályosítótér és az oldótér közötti szivattyút, és a szivattyú teljesítményét úgy szabályozzuk, hogy a D-kristályosítótérben levő elegy térfogata állandó értéken maradjon. Ekkor az oldótérbe további 1 liter propanolt és 170 g 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonátot juttatunk, és a rendszert edényről edényre szivattyúzva 25 C°-on egyensúlyba hozzuk. Az L-kristályosítótérbe 25 g 2-deutero-3-fluor-L-alanin-benzolszulfonátot, a D-kristályosítótérbe pedig ugyancsak 25 g 2-deutero-3-fluor-D-alanin-benzolszulfonátot juttatunk. Ezután az oldótérben levő elegy hőmérsékletét 30 C°-ra növeljük, ugyanakkor azonban a kristályosító terek hőmérsékletét változatlanul 25 C°-on tartjuk. Ennek következtében a kristályosító terekben túltelített oldat képződik. A szilárd fázis fenntartása érdekében az oldótérbe további mennyiségű szilárd 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonátot juttatunk. A szilárd fázis mennyiségét mindkét kristályosító térből időről időre kristályszemcséket tartalmazó szuszpenziót távolítunk el. Az L-kristályosítótérből eltávolított propanolos szuszpenzió szűrése-2