170472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-deutero- 3-fluor- DL-alaninbenzolszulfonát rezolválására
170472 kor lényegében tiszta 2-deutero-3-fluor-L-alanin-benzolszulfonátot, a D-kristályosítótérből eltávolított propanolos szuszpenzió szűrésekor pedig lényegében tiszta 2-deutero-3-fluor-D-alanin-benzolszulfonátot kapunk. A szűrleteket visszavezetjük az oldó- 5 térbe. A termelékenységet fokozhatjuk, ha az oldótér hőmérsékletét növeljük, és az oldótérben szilárd fázist tartunk fenn, a túltelítettség fokának növekedésével azonban fokozódik a szennyeződés ve- 10 szélye, és kevésbé tiszta 2-deutero-3-fluor-D-alanin-benzolszulfonát válik ki. A szennyezett terméket vizes izopropanolból végzett, egyszerű, szakaszos átkristályosítással könnyen tisztíthatjuk. 15 A kapott 2-deutero-3-fluor-D-alanin-benzolszulfonátot például úgy alakíthatjuk át a szabad bázissá, hogy a sót vízben oldjuk, és a vizes oldatot H+ -ciklusú szulfonsav-gyantán bocsátjuk át. Ekkor a gyanta megköti a szabad aminosavat. A gyantát 20 vízzel mossuk, majd híg, vizes ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot kis térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumból izopropanollal kicsapjuk a 2-deutero-3-fluor-D-alanint. 25 2. példa Az 1. példában ismertetetthez hasonló módon járunk el, és az ott közölthöz hasonló berendezést 30 használunk fel. Egy 8 liter kapacitású, oldótérből, L-kristályosítótérből, D-kristályosítótérből, megfelelő hőmérsékletszabályozó egységekből és szivattyúkból kialakított kinetikus rezolváló berendezésbe 7 liter n-propanolt mérünk be. Az oldótérbe 35 1200 g 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonátot juttatunk, és a rendszert 1 órán át 27C°-on telítjük. A D- és L-kristályosítótér hőmérsékletét 25 C°-ra csökkentjük, és mindkét kristályosító térbe 100-100 g, 100-120 mesh szemcseméretű ol- 40 tókristályt juttatunk. Ezután a kristályosító terek hőmérsékletét 22C°-ra csökkentjük, az oldótér hőmérsékletét azonban változatlanul 27 C°-on tartjuk. A rezolválandó elegyet 8 órán keresztül 300-600 ml/perc sebességgel áramoltatjuk át az 45 oszlopszerűen kiképzett kristályosító tereken. Az áramlási sebességet úgy szabályozzuk, hogy mindig maximális fluid ágy-magasságot biztosítsunk. A 8 órás üzemidő után az oszlopszerű D-kristályosítótér tartalmát leszűrjük, a kristályos anyagot 50 2 x 400 ml n-propanollal és 4 x 400 ml n-hexánnal mossuk, végül levegőn szárítjuk. 400 g, 100%-os optikai tisztaságú 2-deutero-3-fluor-D-alanin-benzolszulfonátot kapunk. Hasonlóan különítjük el az L-kristályosítótérből a kristályos 2-deutero-3-fluor- 55 -L-alanin-benzolszulfonátot. 10 g 2-deutero-3-fluor-D-alanin-benzolszulfonátot keverés közben, szobahőmérsékleten 30 ml 50%-os vizes izopropanolban oldunk. A színtelen, átlátszó oldatot keverés közben körülbelül 0 C°-ra hűtjük, 60 és az oldatba 3,8 g trietilamint csepegtetünk. A trietilamin első cseppjeinek beadagolása után megindul a kristályok kiválása. A kristályos szuszpenziót fél órán át 0 C°-on keverjük, majd szűrjük. A kristályos anyagot 50 ml hideg 90%-os vizes izopro- 65 panollal, 50 ml izopropanollal és végül hexánnal mossuk, majd szobahőmérsékleten levegőn szárítjuk. Körülbelül 3,9 g 2-deutero-3-fluor-D-alanint kapunk. Az 1. és 2. példában előállított 2-deutéro-3--fluor-alanin-benzolszulfonát D-izomerjének optikai forgatóképessége [a]3 6s + 125°, az L izomer optikai forgatóképessége [a]36 5 -125°. A két izomer NMR spektruma (DC1/D20) azonos. A csúcsok helye 5,06 (d, J=46Hz), amely az F-CH2 kötésnek felel meg, 7,35 — 7,65 (m), ami az aromás nies p-kötésekre utal, és 7,65-8,00 (m), ami az aromás o-kötésekre utal. Az izomerek Rf értéke szilikagél G adszorbensen 8:7:3:2 arányú izopropanol-n-butanol-víz-ecetsav rendszerrel futtatva 0,40. A kromatogrammot 1%-os etanolos ninhidrin-oldattal hívjuk elő. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonát rezolválására, azzal jellemezve, hogy a DL-sókeverékből rövidszénláncú alkanollal telített oldatot készítünk, a kapott telített oldatot a hőmérséklet legalább 1 C°-kal, előnyösen 5 C°-kal való csökkentésével a DL-sókeverékre nézve túltelített oldattá alakítjuk, a túltelített oldatot az egyik optikailag aktív izomer kristályaival oltjuk be, a kristályosan kivált optikailag aktív izomert elkülönítjük, majd a kapott anyalúgból szelektív kristályosítással vagy szelektív kioldással elkülönítjük a másik optikailag aktív izomert, és adott esetben a kapott anyalúgot visszavezetjük az oldási műveletbe, és a rezolválást folyamatosan végezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítása módja, azzal jellemezve, hogy a túltelített oldatot az L-izomer kristályaival oltjuk be, és a kristályosan kivált L-izomert elkülönítjük, míg a D-izomert szelektív kristályosítással, az anyalúgnak a D-izomer kristályaival való beoltásával és a kristályosan kivált 2-deutero-3-fluor-D-alanin-benzolszulfonát elkülönítésével nyerjük ki. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a túltelített oldatot a D-izomer kristályaival oltjuk be, a kivált kristályos anyag eltávolítása után kapott anyalúgból a D-izomert DL-izomerkeveréknek az anyalúghoz való hozzáadása után szelektíven kioldjuk, és az L-izomert lényegében tiszta állapotban, oldhatatlan anyagként nyerjük ki. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a telített oldat készítéséhez rövidszénláncú alkanolként etanolt használunk, a túltelített oldatot az L-izomer kristályaival oltjuk be, majd a kristályos L-izomer eltávolítása után kapott anyalúgot a D-izomer kristályaival oltjuk be, a kristályos D-izomer eltávolítása után kapott anyalúgot visszavezetjük az oldási műveletbe, és a rezolválást folyamatosan végezzük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a telített oldat készítéséhez rövidszénláncú alkanolként propanolt hasz-3
