170466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xanténszármazékok előállítására
15 170466 16 toluol vagy xilol alkalmazásával, körülbelül 0 C és a reakcióelegy forráspontja közötti (előnyösen ez utóbbi) hőmérsékleten. Az észterezési reakció lefolytatása során a reakcióban keletkező vizet azeotróp úton eltávolíthatjuk, ebből a célból előnyösen valamely szénhidrogént, mint benzolt vagy toluolt, vagy valamely klórozott szénhidrogént, például kloroformot vagy 1,2-diklór-etánt adunk a reakcióelegyhez. Az észterezés enyhe reakciókörülmények között megy végbe, ha a reakció folyamán képződő vizet karbodiimidek, például N,N'-diciklohexil-karbodimid-hozzáadásával megkötjük, inert oldószerként például étert, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt, benzolt, diklór-metánt vagy kloroformot adhatunk a reakcióelegyhez és valamely bázist, például piridint is adhatunk hozzá. Az (I) általános képletnek megfelelő, R1 helyén s — CH2 OH csoportot tartalmazó alkoholok vagy ezek alkálifém-alkoholátjai reagáltathatok továbbá az észterező sav halogenidjével vagy anhidridjével, savmegkötőszer, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát vagy piridin hozzáadásával is. Ehhez a reakcióhoz inert szerves oldószerként például éter, tetrahidrofurán vagy benzol kerülhet alkalmazásra. Felhasználható oldószerként a reagáló halogenid illetőleg anhidrid feleslege is. A reakció egyik előnyös kiviteli módja esetében az (I) általános képletű, R1 helyén -CH2 OH csoportot tartalmazó alkoholt piridines oldatban elegyítjük az észterező sav halogenidjével vagy anhidridjével. Észterezhetők továbbá az (I) általános képletnek megfelelő, R1 helyén -CH 2 OH csoportot tartalmazó alkoholok keténekkel is, előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például éterben, benzolban vagy toluolban, savas katalizátor, például kénsav vagy p-toluolszulfonsav hozzáadásával. Az (I) általános képletnek megfelelő, R1 helyén -CH2 OAc csoportot tartalmazó észterek előállíthatók továbbá átészterezés útján is, valamely, például AcOA általános képletű rövidszénláncú alkilészter feleslegével való reagáltatás útján. Az ilyen reakciókat az irodalomban leírt átészterezési módszerekkel, különösen bázisos vagy savas katalizátor, például nátrium-etilát vagy kénsav jelenlétében,, körülbelül 0 C° és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet között folytathatjuk le. Előnyösen oly módon dolgozunk, hogy a reakcióban résztvevő anyagok egyensúlyának beállása után az egyik reakciópartnernek desztilláció útján történő eltávolításával befolyásoljuk a reakciónak a kívánt irányban történő végbemenetelét. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek egy aszimmetria-centrumot tartalmaznak, általában racém alakban keletkeznek. A racemátokat az irodalomból ismert módszerekkel bonthatjuk szét az optikai antipodokra. Előnyösen kémiai elválasztási módszereket alkalmazunk. Ennek értelmében a racém elegyből valamely optikailag aktív segédanyaggal történő reagáltatás útján diasztereomer-elegyet képezünk. így például észter-diasztereomereket állíthatunk elő az (I) általános képletű, R1 helyén -CH 2 OH csoportot tartalmazó vegyületeknek valamely optikailag aktív savval történő észterezése útján. A kapott diasztereomer észter-elegyet azután szelektív kristályosítással választhatjuk szét. Az így elkülönített diasztereomer vegyületek hidrolízisek bontása útján 5 kapjuk végül is a kívánt (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket. Előállíthatók azonban optikailag aktív vegyületek természetesen oly módon is, hogy a fentebb leírt eljárás során már optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk. 10 Az (I) általános képletű vegyületek szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti hordozóanyagokkal történő összekeverés útján alakíthatók az ember- és állatgyógyászatban alkalmazható gyógyszerekké. Ilyen hordozóanyagokként oly 15 szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen hordozóanyagok például a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, 20 zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin, koleszterin és hasonlók. Parenterális alkalmazásra különösen oldatok, még pedig előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok alkalmaz-25 hatók. Enterális beadásra tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat vagy végbélkúpokat készíthetünk, míg helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek és púderek alkalmasak. Az ilyen gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálhatok és segédanya-30 gokat, például simító-, tartósító-, nedvesítő-, emulgeáló- vagy stabilizálószereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffereket, színező, ízesítő és/vagy illatosító anyagokat is tartalmazhatnak. 35 Az új vegyületeket adagolási egységenként előnyösen 1—500 mg mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban említett „szokásos módon történő 40 feldolgozás" alatt a következő eljárás értendő: a feldolgozandó reakcióelegyhez illetőleg nyers termékhez a szükséghez képest vizet adunk, majd etil-acetáttal, éterrel vagy kloroformmal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, víz-45 zel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot a zárójelben megadott oldószerből történő átkristályosítás és/vagy desztilláció útján tisztítjuk. 50 1. példa 11 g xantén, 1,3 g 2-klór-propanol, 0,015 g vas(III)-oxid és 0,07 g kálium-bromid elegyét 55 15 óra hosszat 200 C° hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet éterrel felvesszük és a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 2-(2-xantenil)-propanolt kapunk, op.: 86-89 C° (diizopropilészterből). Hozam: 25%. 60 2. példa 18,2g xantén 200 ml nitrobenzollal készített oldatához 14 g porított vízmentes alumínium-klo-65 ridot adunk, majd az elegyhez 20-25 C° hőmér-8
