170438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a gyűrűs eritromicin-A-karbonát L-aszparagin-savas sójának előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 170438 Bejelentés napja: 1974. VII. 24. (11-195) Lengyelországi elsőbbsége: 1973. VII. 28. (P-l 64 368) Közzététel napja: 1976. XII. 28. Megjelent: 1978. II. 28. Nemzetközi osztályozás: C07H 17/08 ÉIIÉ Bejelentés napja: 1974. VII. 24. (11-195) Lengyelországi elsőbbsége: 1973. VII. 28. (P-l 64 368) Közzététel napja: 1976. XII. 28. Megjelent: 1978. II. 28. I ORSZÁGOS ALKALMÁN? HIVATAL I Bejelentés napja: 1974. VII. 24. (11-195) Lengyelországi elsőbbsége: 1973. VII. 28. (P-l 64 368) Közzététel napja: 1976. XII. 28. Megjelent: 1978. II. 28. 1 ;• •• --> Feltalálók: Tulajdonos: dr. Dahlig Halina vegyész, Szypka Zdzislaw vegyész, Varsó, Lengyelország Instytut Przemyslu Farmaceutycznego, Varsó, Lengyelország Eljárás a gyűrűs eritromicin-A-karbonát L-aszparaginsavas sójának előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a gyűrűs eritromicin-A-karbonát L-aszparaginsavas sójának előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület a nagyhatású mikrobaellenes eritromicin-antibiotikumok közé tartozó, új anyag. 5 Az eritromicin-csoportba tartozó eddig ismert antibiotikumok közül a gyűrűs eritromicin-A-karbonát egyike az alapvegyületénél (azaz az eritromicinénál) előnyösebb hatást kifejtő kisszámú eritromicin-származékoknak. A gyűrűs eritromicin-A- 10 -karbonát az alap-antibiotikum és etilénkarbonát reakciója során eritromicin-A-aglükonon keresztül képződő vegyület, amelyben a karbonát-csoport feltehetően a 9,11-helyzethez kapcsolódik. A gyűrűs eritromicin-A-karbonát az eritromicinnél kevésbé 15 toxikus, orális adagolás esetén jobb felszívódási jellemzőkkel rendelkezik, mint az érit romicin, és biológiai aktivitása körülbelül kétszerese az alap-antibiotikuménak. A gyűrűs eritromicin-A-karbonát bázikus kémhatású (pKa = 8,59), és molekulájában 20 dezoxaminil-kötésben N,N-dimetilamino-csoportot tartalmaz. E csoport jelenléte a vegyület különféle származékainak, elsősorban savakkal képezett sóinak előállítására nyújt lehetőséget. Kísérleteink során eddig a gyűrűs eritromicin-A- 25 -karbonát különféle ásványi savakkal, például sósavval és jódhidrogénsawal, továbbá szubsztituált alifás karbonsavakkal, így tejsavval, L-glutaminsawal és laurinszulfonsawal [H. Bojarska-Dahlig, W. Slawinski: Roczniki Chem., 46, 2211 (1972)], vala- 30 mint aromás savakkal képezett sóit, például cinnamátjait és hidrocinnamátjait állítottuk elő. Valamennyi fent említett só megtartja az alap-antibiotikum (azaz a gyűrűs eritromicin-A-karbonát) nagy antimikrobás hatását, ugyanakkor ezek a sók az akut toxicitás (LDS o -érték) és a felszívódás tekintetében (ez utóbbi sajátság összefüggésben áll a vegyület n-oktanol/víz rendszerben mért, és koncentráció-arányokban kifejezett látszólagos megoszlási állandójával) eltérnek az alap-antibiotikumtól. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a gyűrűs eritromicin-A-karbonát egy új, eddig még le nem írt származéka, nevezetesen a gyűrűs eritromicin-A-karbonát L-aszparaginsavas sója meglepően előnyös farmakokinetikai és antimikrobás sajátságokkal rendelkezik. A találmány szerinti eljárással előállított gyűrűs eritromicin-A-karbonát L-aszparaginsavas sójának biológiai aktivitása Bacillus pumilus 8241 vizsgálati törzzsel szemben, lemez-korongos módszerrel mérve 1985 egység/mg. összehasonlításként közöljük, hogy az eritromicin biológiai aktivitása ugyanebben a kísérletben általában 950 egység/mg, az 1968. évi Brit Gyógyszerkönyv által előírt minimális aktivitás értéke pedig 920 egység/mg. A gyűrűs eritromicin-A-karbonát L-aszparaginsavas sójának Staphylococcus aureus 209 P-vel, Salmonella typhi 4-gyel, Proteus vulgaris 355-tel, Escherichia coli 308-cal, Escherichia coli 10536-tal, Bacillus subtilis 6633-mal, Bacillus subtilis 9524-gyel, Diplococcus 170438
