170435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazolinon- származékok előállítására

13 170435 14 76 rész l-(metoxikarbonil)-2-metil-4-oxo-3-piperidin-karbonsav-etilésztert 600 rész 14%-os vizes oxálsav oldattal hidrolizálunk, az egész reakcióelegyet 40 órán keresztül keverjük és forraljuk visszafolyatás közben. A kapott terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szántjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot desztilláljuk, és így jutunk 33,1 rész 2-metil-4-oxo-l-piperidin-karbonsav-metilészterhez. Fp.: 96-99 C° 0,2-0,3 Hgmm nyomáson. 56 rész 2-metil-4-oxo-l-piperidin-karbonsav-metilészter, 35,4 rész benzilamint, 0,1 rész 4-metil-benzol-szulfonsav és 240 rész etanol elegyét 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az egész reakcióelegyet légnyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 7 rész, 10%-os csontszenes-palládium-katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után leszűrjük a katalizátort és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot desztilláljuk, és így jutunk 44 rész 4-amino-2-metil-l-piperidin-karbonsav-nfttilészterhez. Fp.: 99-102 C° 0,2 Hgmm nyomáson. B) 44 rész 4-amino-2-metil-l-piperidin-karbonsav-metilészter, 57,6 fesz l,4-diklór-2-nitro-benzol, 32 rész nátrium-karbonát, 0,2 rész káliumjodid és 160 rész ciklohexanol elegyét 160C°-on 10 órát keverjük. Lehűlés után bepároljuk a reakcióelegyet és a maradékhoz vizet adunk. A kapott terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot először kétszer vízzel, majd kétszer híg sósav-oldattal mossuk. A képződött csapadékot „hyflo" szűrő segédanyag alkalmazásával leszűrjük. A szűrletet kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot elkeverjük 2,2'-oxi-bisz-propánban aktív szénnel. Az aktív szenet leszűrjük, és a tiszta szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéles oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként triklórmetánt alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk, így jutunk 39,6 rész 4-(4-klór-2-nitro-fenil-arnino)-2-rnetil-Í-piperidin-karbonsav-metilészterhez, olajos maradék alakjában. 39,6 rész 4-(4-klór-2-nitro-fenil-amino)-2-metil-l-piperidin-karbonsav-metilészter és 450 rész tetrahidrofurán elegyét 2,72 atm nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük két rész Raney-nikkel-katalizátor alkalmazása közben. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után leszűrjük a katalizátort.. A kapott szűrletet bepároljuk, és így jutunk 36 rész 4-(2-amino-4-klór-fenil-amino)-2-metil-l-piperidin-karbonsav-metilészterhez, olajos maradék alakjában. 36 rész 4-(2-amino-4-klór-fenil-amino)-2-metil-l-piperidin-karbonsav-metilészter és 14 rész karbamid keverékét 160C°-on olajfürdőn 4 órán keresztül hevítjük és keverjük. Lehűlés után feloldjuk a reakcióelegyet toluolban. Az oldatot háromszor mossuk vízzel, kétszer híg sósav-oldattal, majd megint háromszor vízzel, ezután szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként triklórmetánt alkalmazva. A tiszta frakciókat egyesítjük, és az eluálószert elpárologtatjuk, így jutunk, olajos maradék alakjában 20 rész 4-(5-klór-l,3-dihidro-2--oxo-2H-benzimidazol-l-il)-2-metil-l-piperidin-karbonsav-metilészterhez. 20 rész 4-(5-klór-l ,3-dihidro-2-oxo-2H -benzimid -azol-1 -il)- 2-metil-1 -piperidin-karbonsav-metilészter, 5 20 rész kálium-hidroxid, 160 rész 2-propanol és 3 rész víz elegyét 36 órán keresztül keverjük és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk, majd sósav-oldattal megsavanyítjuk. Ezután ammó-10 nium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk és a szabad bázist triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban oldva sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk, és így kapunk 8,75 rész 15 5-klór-l,3-dihidro-l-(2-metil4-piperidinil)-2H-benzimidazol-2-on-hidrokloridot. 6. példa 20 A 4.B) példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,4-diklór-2-nitro-benzol helyett ekvivalens mennyiségű 4-klór-a,a,a-trifluor-3-nitro-toluolt illetve l,5-diklór-4-trifluormetií-2-nitro-benzolt alkal-25 mázunk és így jutunk a következő vegyületekhez 1,3-dihidro-1 -(3-metil-4-piperidinil)-5--trifluormetil-2H-benzimidazol-2-on, 6-klór-l ,3-dihidro- l-(3-metil-4-piperidinil)-30 -5-trifluormetil-2H-benzimidazol-2-on. 7. példa 35 Az 5.B) példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,4-diklór-2-nitro-benzol helyett ekvivalens mennyiségű 4-klór-a,a,a-trifluor-3-nitro-toluolt vagy l,5-diklór-4-trifluormetil-2-nitro-benzolt alkalmazunk, és így jutunk a következő vegyületekhez: 40 l,3-dihidro-l-(2-metil-4-piperidinil)-5--trifluormetil-2H-benzimidazol-2-on, 6-klór-1,3-dihidro-1 -(2-metil-4-piperidinil)-5-trifluormetil-2H-benzimidazo]-2-on. 45 Az I általános képletű végtermékek előállítása 50 8. példa 5 rész l-klór-4,4-bisz(p-fluorfenil)-bután, 3,8 rész 5-klór-l-(4-piperidil)-2-benzimidazolinon, 1,4 rész nátrium-hidrogénkarbonát és 80 rész abszolút eta-55 nol elegyét 24 órát keverjük és forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a kapott maradékhoz vizet és toluolt adunk és az egészet erélyesen rázzuk. A fázisokat szétválasztjuk és a toluolos fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 60 A kapott olajos maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 5% metanoltartalmú kloroformot alkalmazva. A tiszta frakciókat egyesítjük és elpárologtatjuk az eluálószert. Az olajos maradékot kevés diizopropiléterben jól el-65 keverjük. A kapott szilárd terméket leszűrjük és 7