170435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazolinon- származékok előállítására

11 170435 12 160 rész ciklohexanol keverékét 160-163 C°-on 20 órát forraljuk keverés és visszafolyatás közben, vízelválasztó alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután lepároljuk, majd vizet adunk hozzá és a kapott terméket toluollal extraháljuk. Az extrák- 5 tumot szárítjuk, szűrjük és lepároljuk az oldószert. A kapott maradékot szilikagéles oszlop-kromatográfíával tisztítjuk, eluálószerként 5%-nyi metanolt tartalmazó triklórmetánt alkalmazva. A tiszta frakciókat egyesítjük és elpárologtatjuk az eluálószert. Az 10 olajos maradékhoz toluolt adunk, és az így kapott reakcióelegyet híg sósav-oldattal mossuk. Ezután „hyflo" szűrő segédanyag segítségével szűrünk, majd elválasztjuk a fázisokat. A toluolos fázist aktívszénnel kezeljük, majd leszűrjük az aktívsze- 15 net, a szűrletet szárítjuk, újból szűrjük és elpárologtatjuk az oldószert. így jutunk, olajos maradékként 51 rész 4-(4-klór-2-nitro-fenil-amino)-3-metil-1-piperidin-karbonsav-metilészterhez. 51 rész 4-(4-klór-2-nitro-fenil-amino)-3-metil-l-pi- 20 peridin-karbonsav-metilészter, 270 rész tetrahidrofurán és 96 rész metanol elegyét légnyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 15 rész Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után (6 óra), leszűr- 25 jük a katalizátort, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. Az olajos maradékot jól elkeverjük kevés meleg 2,2'-oxi-bisz-propánnal. Lehűlés után leszűrjük a terméket, mozsárban elporítjuk és újból jól elkeverjük 2,2'-oxi-bisz-propánnal. A kapott ter- 30 méket leszűrjük és szárítjuk, és így jutunk 30 rész 4-(2-amino-4-klór -fenil-amino)-3-metil-1 -piperidin-karbonsav-metilészterhez. 30 rész 4-(2-amino-4-klór-fenil-amino)-3-metil-l- 35 -piperidin-karbonsav-metilészter és 10 rész karbamid keverékét 160-180 C°-on (olajfürdőn) hevítjük és kt érjük 3 és fél órán keresztül. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot előbb vízzel, majd híg sósav- 40 -oldattal, majd megint vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 2,2'-oxi-bisz-propán és kis mennyiségű 2-propanol meleg elegyéből átkristályosítjuk. Lehűlés után leszűrjük a kapott terméket és szárítjuk, és így 45 jutunk 26,5 rész 4-(5-klór-1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il)-3-metil-l-piperidin-karbonsav-metilészterhez. Op.: 196,2 C°. 26 rész 4-(5-klór-l,3-dihidro -2-oxo-2H-benzimidazol-1-il)- 3-metil-i-piperidin-karbonsav-metilészter, 50 36 rész káliumhidroxid, 200 rész 2-propanol és 6 rész víz elegyét 18 órát forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk, majd koncentrált sósav-oldattal, hűtés közben megsavanyítjuk. A szokásos 55 módon felszabadítjuk a bázist és azt triklórmetánnal 30 percig keverjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist triklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szántjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az olajos maradék 2,2'-oxi-bisz-propán és 60 kis mennyiségű 2-propanol elegyével jól összekeverve megszilárdul. A kapott terméket leszűrjük és 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk, így jutunk 12 rész 5-klór-l,3-dihidro-l-(3-metil4-piperidinil)-2H-benzimidazol-2-onhoz. Op.: 198,9 C°. 65 5. példa A) 403 rész 3-benzilamino-vaj sav-etilészter és 160 rész etanol állandó keverésben és forrásban tartott elegyéhez 100 rész 2-propénsav-etilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás közben keverjük, majd hozzácsepegtetünk egy újabb, 100 résznyi 2-propénsav-etilészter-mennyiséget. A keverést és a visszafolyatás közben végzett forralást még 48 órán keresztül folytatjuk, majd bepároljuk a reakcióelegyet, és így jutunk, olajos maradék alakjában N-[2-(etoxikarbonil)-l-metil-etil]-N-benzil-0-alanin-etilészter és N-[2-(etoxikarbonil)-etil]-N-benzil-0-alarún-etilészter keverékéhez. A terméket 17 rész nátrium-karbonát 90 rész triklórmetános oldatával szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetünk 717 rész klórhangyasav-etilésztert. A reakció befejeztével a keverést még egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot híg sósav-oldattal extraháljuk. A vizes fázist 2,2'-oxi-bisz-propánnal mossuk. A szabad bázist ammónium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk, majd 2,2'-oxi-bisz-propánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így kapunk 264,5 rész N-[2-(etoxikarbonil)-l-metil-etil]-N-benzil-/3-alanin-etilésztert. 192,8 rész N-[2<etoxikarbonil)-etil]-N-benzil-/3--alanin-etilészter és 280 rész abszolút etanol elegyét hidrogénező edényben keverjük, majd hozzáadunk 45 rész sósav-oldatot. Lehűlés után hozzáadunk 10 rész, 5%-os csontszenes palládiumot és az egész reakcióelegyet addig rázatjuk szobahőmérsékleten, míg 1 ekvivalensnyi hidrogént vesz fel. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és így jutunk 150 rész N-[2-(etoxikarbonii)-etil]-í!-alanin-etilészter-hidrokloridhoz, olajos termék alakjában. 150 rész N-[2-(etoxikarbonil)-etil]-/3-alanin-etilészter-hidroklorid és 1800 rész triklórmetán keverésben tartott oldatához hűtés közben 150 rész trietilamint adunk, majd hozzäcsepegtetünk 68 rész klórhangyasav-metilésztert. A reakció befejeztével a keverést szobahőmérsékleten még egy éjszakán át folytatjuk. A képződött csapadékot leszűrjük és a szűrőlepényt toluollal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kapott terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot háromszor mossuk vízzel, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot desztilláljuk, és így jutunk 111 rész N-[2-(etoxikarbonil)-etil]-N-(metoxikarbonil)-|3-alanin-etilészterhez. Fp.: 137-140 C° 0,2Hgmm nyomáson. 100 rész nátrium-metoxid 30%-os metanolos oldatát 117 rész xilollal hevítjük. Metanolt desztillálunk le, miközben a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 111 rész N-[2-(etoxikarbonil)-l-metil-etil]-N-(metoxikarbonil)-)3-alanin-etilészter 90 rész xilolos oldatát. A reakció befejeztével a metanol desztillálását folytatjuk, majd lehűtjük a reakcióelegyet, és 1 : 1 térfogat-arányú jégecet-víz-elegy hozzáadásával elbontjuk. A vizes fázist xilollal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, és olajos maradékként így jutunk 76 rész l-(metoxikarbonil)-2-metil-4-oxo-3-piperidin-karbonsav-etilészterhez. 6