170435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazolinon- származékok előállítására
170435 8 I. táblázat Az I általános képletű vegyületek neuroleptikus hatása A szubsztituensek jelentése Ar1 és Ar2 L R1 R2 R3 Egyetlen 0,04 mg/kg orális adag hatásának időtartama órákban p-F-fenil H H H H 16 p-F-fenil H 5-Cl H H 216 p-F-fenil H 5-F H H 48 p-F-fenil H 5-CH3 H H 24-32 p-F-fenil H 6-C1 H H 48 p-F-fenil H 5,'6-(Cl)2 H 120 p-F-fenil H 5-CFa' 6-C1 H 24-32 p-F-fenil H 5-Cl H 3-CH3 96 p-F-fenil H 5-Br H H 168 p-F-fenil H 5-Cl H 2-CH3 24-32 p-F-fenil -CH2 -CH 2 -COOMe 5-Cl H H 192 p-F-fenil 1. példa -CH, 5-Cl H H 48 35 43 rész 4-amino-l-piperidin-karbonsav-etilészter, 67,6 rész 4-klór-a,a,a-trifluor-3-nitro-toluol, 32 rész nátrium-karbonát, 0.2 rész kálium-jodid és 175 rész 40 ciklohexanol keverékét 160C°-on 48 órán keresztül keverjük és hevítjük, vízleválasztó alkalmazása közben. Lehűtjük a reakcióelegyet és a keletkező szilárd anyaghoz toluolt és vizet adunk. Elválasztjuk a rétegeket, a szerves réteget vízzel mossuk, 45 szárítjuk, szűrjük és elpárologtatjuk az oldószert. A maradékot átkristályosítjuk diizopropil-éterből. A terméket leszűrjük és szántjuk. így jutunk 65 rész 4-(a,a,a-trifluor-2-nitro-p-tolidino)-l-piperidin-karbonsav-etilészterhez. Op.: 126,6 C°. 50 70 rész 4-(a,a,a-trifluor-2-nitro-p-toluidino)-l-piperidin-karbonsav-etilészter, 120 rész etanol és 270 rész tetrahidrofurán keverékét légnyomáson, 40-45 C° hőmérsékleten Raney-nikkel-katalizátor segítségével hidrogénezzük. A számított mennyiségű 55 hidrogén felvéteje után leszűrjük a katalizátort „hyflo" szűrési segédanyag segítségével, és a szűrletet elpárologtatjuk. A maradékot jól elkeverjük 2,2'-oxi-bisz-propánnal. A terméket leszűrjük és szárítjuk, és így jutunk 58 rész 4-[2-amino-4-(tri- 60 f 1 u 0 r - me t i 1) -fenil-amino]-1 -piperidin-karbonsav-etilészterhez. 56,27 rész 4-[ 2-amino-4-(trifluor-metil)-fenil-amino]-l-piperidin-karbonsav-etilésztert és 15,6 rész karbamidot jól elkeverünk egy mozsárban. A kéve- 65 réket olajfürdőn 170-180 C° hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük és hevítjük. A reakcióelegyet ezután 100 C°-ra hűtjük és a termácet toluollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és elpárologtatjuk az oldószert. A maradékot átkristályosítjuk 2,2'-oxi-bisz-propánból. A kapott terméket leszűrjük és szárítjuk, és így jutunk 26 rész 4-[l,3-dihidro-2-oxo-5-(trifluor-metil) -2 H-benzimidazol-l-il]-l-piperi din-karbonsav-etilészterhez. 26 rész 4-[l,3-dihidro-2-oxo-5-(trifluor-metil)-2H-benzimidazol-1 -il]-1 -piperidin- karbonsav-etilészter, 30 rész kálium-hidroxid, 176 rész 2-propanol és 4 rész víz keverékét 20 órán keresztül keverjük és forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyből ezután elpárologtatjuk az oldószert. A kapott maradékot feloldjuk vízben, megsavanyítjuk koncentrált sósav-oldattal hűtés közben és azután koncentrált ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük majd elpárologtatjuk az oldószert. A kapott maradékot átkristályosítjuk 2,2'-oxi-bisz-propán és 2-propanol elegyéből. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így jutunk 17 rész l,3-dihidro-l-(4-piperidinil)-5-(trifluor-metü)-2H-benzimidazol-2-on-hoz. Op.: 198 C°. Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a 4-klór-a,a,a-trifluor-3-nitro-toluol helyett ekvivalens mennyiségű, megfelelően szubszti-4
