170429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus helyettesítőt tartalmazó ditiánszármazékok előállítására

9 170429 10 Az X helyén kénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a megfelelő, X helyén SO vagy S02 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké oxidálhatjuk. A reakciót megfelelő oldószerben persavakkal (pl. perecetsawal, perftálsawal, m-klór-perftálsawal stb.) végezhetjük el. A perecetsavat pl. jégecetből és hidrogénperoxidból in situ is képezhetjük. A kapott, R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon pl. kis szénatomszámú alkilhalogenidekkel alkilezhetjük. Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a kiindulási anyagot alacsony hőmérsékleten közvetlenül reagáltatjuk az alkilhalogeniddel. A kapott vegyületekben levő kis szénatomszámú alkoxi- vagy aril-(kis szénatomszámú)-alkoxi-csoportot önmagában ismert módon pl. tömény hidrogénhalogeniddel (előnyösen állandó forráspontú hidrogénbromiddal) történő melegítéssel alakíthatjuk hidroxil-csoporttá. A kapott vegyületekben levő nitro-csoportot önmagában ismert módon kémiai vagy katalitikus redukcióval (pl. ón/sósav rendszerrel vagy hidrogénnel nemesfém-katalizátor jelenlétében) alakíthatjuk amino-csoporttá. A hidrogénezést előnyösen valamely alkanolban, különösen etanolban palládium/szén vagy platinaoxid katalizátor jelenlétében normál-nyomáson és szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A kapott vegyületekben levő cián-csoportot kívánt esetben önmagában ismert módon savval vagy bázissal történő kezeléssel szappanosíthatjuk el. A kapott vegyületekben levő karboxil-csoportot kívánt esetben önmagában ismert módon pl. a megfelelő alkohollal, illetve aminnal történő kezeléssel észterezhetjük vagy amidálhatjuk. A kapott vegyületekben levő amino-csoportot kívánt esetben a fentiekben leírt módszerekkel alkilezhetjük vagy a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel történő kezeléssel acilezhetjük önmagában ismert módon. A kapott vegyületekben levő hidroxil-csoportot önmagában ismert módon átérezhetjük vagy észterezhetjük a megfelelő halogeniddel, illetve a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel történő kezeléssel. A kapott vegyületekben levő karboxil-csoportot önmagában ismert módon pl. diboránnal vagy lítiumalumíniumhidriddel iners szerves oldószerben történő kezeléssel redukálhatjuk. A kapott vegyületekben levő alkiltio-csoportot önmagában ismert módon pl. hidrogénperoxiddal oxidálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká alakíthatjuk, A sóképzéshez pl. szervetlen savakat (pl. hidrogénhalogenideket, mint pl. sósavat vagy hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat stb.) vagy szerves savakat (pl. oxálsavat, borkősavat, citromsavat, metánszulfonsavat stb.) alkalmaz-5 hatunk. Előnyösen az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit állíthatjuk elő. Az eljárásnál kapott savaddíciós sókból a bázist kívánt esetben lúggal történő kezeléssel felszabadíthatjuk, majd az (I) általános képletű 10 vegyületet kívánt esetben másik savaddíciós sójává alakíthatjuk. Az aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racém vagy optikailag 15 aktív alakban lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív alakjainak előállítására egyaránt kiterjed. A racemátokat kívánt esetben önmagában ismert módon (pl. az optikailag aktív savakkal képezett sók 20 frakcionált kristályosítása útján) rezolválhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes koronária-tágító hatással rendelkeznek és többek között Angina pectoris kezelé-25 sere alkalmazhatók. Az 1100 031, 1154 810 és 2 000 435 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratban koronáriatágító hatással rendelkező bázikus helyettesítőt 30 tartalmazó fenilacetonitril-, illetve difenilmetán-származékokat írtak le. Találmányunk ' egészen más kémiai szerkezeti osztályba tartozó, koronáriatágító hatással rendelkező új vegyületek előállítására vonatkozik és így a gyógyszerkincset gazdagítja. 35 A koronáriatágító hatást az alábbi módszerrel mérjük: A kísérletekhez 20-38 kg súlyú bastard kutyá-40 kat alkalmazunk. A kísérleti állatokat mintegy 30 mg/kg i.v. pentobarbitállal narkotizáljuk és a narkózist kloralóz-uretánnak tartjuk fenn. Az állatokat szobalevegővel mesterségesen lélegeztetjük. A mellkas felnyitása után a szívet szabaddá tesszük és 45 az átfolyó vérmennyiség mérése céljából a bal koronária artéria Ramus circumflexus-ába előzetesen kalibrált elektromágneses áramlásmérőt iktatunk be. Az artériás vérnyomást az artéria femoralis-ban katéteren keresztül nyomástranszducerrel 50 mérjük. A bal kamra felszínére a miokardiális összehúzó erő közvetlen mérésére kalibrált feszülésmérőt varrunk be. A vérnyomás pulzushullámzása a szívfrekvencia méréséhez egy tahográfot irányít. A vízben oldható készítményeket izotóniás konyhasó-55 -oldatban, a vízben oldhatatlan készítményeket propilénglikolban oldva intravénásán vagy gumi arabikumos szuszpenzióban intraduodenálisan adagoljuk. Az anyagok maximais hatását minden adagolás után a kiindulási érték %-ában fejezzük ki és grafiku-60 san ábrázoljuk. A koronária átáramlás mérésénél különösen a hatás időtartamát vesszük figyelembe. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze, („n" = az alkalmazott állatok 65 száma) 5