170427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzil-pirimidin-származékok előállítására

15 170427 16 ro-fahéj savetilésztert kapunk, mely etilacetát-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 77-78 C°-on olvad. 1,15 g nátrium és 50 ml etanol oldatához 13,9g 4-amino-a-ciano-3,5-dimetoxi-hidro-fahéj savetilésztert és 1,15 g nátriumból 50 ml etanolban 5g guanidin-hidrokloriddal elkészített guanidin-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szárazra pároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk, az oldatot szűrjük, ecetsavval enyhén megsavanyítjuk és nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. A kiváló 2,6-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-4-pirimidinolt szűrjük, és etanol—víz elegyből átkristályosítjuk. Op.: 267-269 C°. 2,9 g 2,6-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-4-pirimidinol és 15 ml foszforoxiklorid szuszpenziójához keverés közben 2,5 g dimetilanilint adunk. A reakcióelegyet 1 óra alatt felforraljuk és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vákuumban 8-9 ml foszforoxikloridot ledesztillálunk és a maradékot keverés közben 80 g jégre öntjük. Az elegyet 6 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd részletekben 35 ml tömény ammóniát adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át állni hagyjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk és dimetilformamid— éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-6-klór-pirimidin 222-224 C°-on olvad. 8. példa 0,53 g nátriumnak 36 ml vízmentes etanollal képezett oldatához 2,16 g guanidin-hidrokloridot és 3,4 g a-(anilino-metilén)-3,5-dimetoxi-4-(pirrol-l-il)-hidro-fahéjsavnitrilt adunk és a reakcióelegyet 20 órár. át keverés közben nitrogén-atmoszférában melegítjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoxi-4-(pirrol-l-il)-benzil]-pirimidin 220C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10,5 g 4-amino-3,5-dimetoxi-benzoesavmetüészternek 50 ml jégecettel képezett oldatához keverés közben 9 g dietoxitetrahidrofurán és 5 ml jégecet elegyét csepegtetjük. A -reakcióelegyet 30 percen át 100 C°-on keverjük, majd jéggel lehűtjük, szűrjük, szárítjuk és ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott 3,5-dimetoxi4-(pirrol-l-il)-benzoesavmetilészter 145-146 C°-on olvad. 2,9 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) és 3,8 g dimetilszulfon 20 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett szuszpenzióját a nedvesség kizárása mellett nitrogén-atmoszférában 2 órán át 50 C°-on keverjük. A melegítést abbahagyjuk és 5,2 g 3,5-dimetoxi-4-(pirrol-l-il)-benzoesavmetilésztert adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 67 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, 200 ml jegesvízzel hígítjuk, a vizes oldatot 50 ml etilacetáttal kirázzuk, szénen átszűrjük, jégecettel megsavanyítjuk és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló 3',5'-dimetoxi-2-(metilszulfonil)-4'-(pirrol-l -il)-acetofenon etilacetát— petroléter elegyből történő átkristályosítás után 5 180 C°-on olvad. 1,54 g 3',5'-dimetoxi-2-(metilszulfonil)-4'-(pirrol-l-il)-acetofenon, 20 ml etanol és 20 ml víz szuszpenzióját 0,4 g nátriumbórhidrid és 5 ml víz oldatával elegyítjük 0,1 g nátriumhidroxid hozzáadása 10 közben. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, jéggel hűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk, a kiváló terméket szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 3,5-dimetoxi-űi:-[(metilszulfonil)-metil]-4-(pirrol-l-il)-benzilalkohol 192C°-on ol-15 vad. 2,45 g nátriummetilát, 9,75 g 3,5-dimetoxi-a-[(metilszulfonil)-metil]-4-(pirrol-l-il)-benzilalkohol és 6,6 g ß-anilino-propionitril 75 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett elegyét nitrogén-atmoszfé-20 rában és a nedvesség kizárása mellett 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml jéghideg vízbe öntjük, 3x200 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alumíniumoxidon történő 25 kromatografálással és etanolos átkristályosítással tisztítjuk. A kapott a-(anilino-metilén)-3,5-dimetoxi-4-(pirrol-l-il)-hidro-fahéjsavnitril 182-184 C°-on olvad. 30 9. példa 0,53 g nátrium és 36 ml etanol oldatát 2,16 g guanidin-hidrokloriddal és 3,2 g 4-amino-a-(anilino-metilén)-3,5-dietoxi-hidro-fahéjsavnitrillel elegyítjük 35 és 20 órán át nitrogén-atmoszférában keverés közben melegítjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük, szűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. A 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-pirimidin 40 200-202 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 45 54,4 g 3,5-dihidroxi-4-(fenilazo)-benzoesavmetilészter, 400 ml metanol és 86 g dietilszulfát elegyéhez 50 g nátriumhidroxidnak 200 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük, miközben a hőmérsékletet 40-45 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet to-50 vábbi 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízzel és etilacetáttal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumkarbonát-oldattal majd vízzel mossuk, szántjuk és bepároljuk. Kromatográfiás elválasztás és metanolos 55 kristályosítás után 92 C°-on olvadó 3,5-dietoxi-4--(fenilazo)-benzoesavmetilésztert izolálunk. 6,56 g 3,5-dietoxi-4-(fenilazo)-benzoesavmetilésztert 100 ml etanolban oldunk, majd 0,4 g palládium-szén katalizátor hozzáadása után normál nyo-60 máson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Enyhe felmelegedés közben 2 mól hidrogént vesz fel. A katalizátort eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A képződő anilint vízgőzdesztillációval eltávolítjuk. Lehűlés után a vizes szuszpenzió 65 alakjában visszamaradó 4-amino-3,5-dietoxi-benzoe-8