170427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzil-pirimidin-származékok előállítására

9 170427 10 30,1g dimetilszulfon, 11,5g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) és 80 ml dimetilszulfoxid szuszpenzióját a nedvesség kizárása mellett 3 órán át 50 C°-on keverjük. Ezután 20,3 g 4-acetamido-3,5-dimetoxi-benzoesav-metilésztert adunk hozzá és 5 az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 1 liter vízzel hígítjuk és 3 x 1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 2 x 300 ml vízzel mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pá- 10 roljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 2',6'-dimetoxi4'-[(metilszulfonil)-acetil]-acetanilid 206-207 C°-on olvad. 10,1 g 2',6'-dimetoxi-4'-[(metilszulfonil)-acetil]- 15 -acetanilid és 4,85 g nátriumbórhidrid 400 ml etanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldatot 100 ml vízzel elegyítjük és az alkoholt vákuumban eltávolítjuk. A kiváló 4'-[lh idroxi-2-(metilszulfonil)-etil]-2',6'-dimetoxi-acetani- 20 lidet szűrjük és metanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. Op.: 193-195 C°. 3,78 g nátriummetilát, 5,1 g j3-anilino-propionitril 9,8 g 4'-[l-hidroxi-2-(metilszulfonil)-etil]-2',6'-dimet- 25 oxi-acetanilid és 40 ml dimetilszulfoxid elegyét a nedvesség kizárása mellett 4 órán át 50C°-on keverjük. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük és a képződő szuszpenziót 3 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 200 ml vízzel 30 mossuk, egyesítjük, magnézium szül fát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk, 4'-(3-anilino-2-ciano-allil)-2',6'-dimetoxi-acetanilidet kapunk. Op.: 165-167 C°. 35 2. példa 10,1 g a-(2,4-diamino-5-pirimidinil)-2',6'-dimetoxi-p-acetotoluididnek 600 ml 1 n sósavval képezett oldatát 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanol-etanol elegyből átkristályositjuk. A kapott 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin-hidroklorid 286 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 8 g (72%). 3. példa 1,38 g nátrium és 300 ml vízmentes etanol oldatát 10,8 g guanidinkarbonáttal és 7,5 g 4'-(3-ani- 55 lino-2-ciano-allil)-2',6'-dimetoxi-N-metil-acetaniliddel elegyítünk és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az alkoholt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml víz és 20 ml etilacetát elegyében felvesszük. Az elegyet 1 órán 60 át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló 2,4-dia min o--5-(4-N-metu-acetamino-3,5-dimetoxi-benziT)-pirimidint szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és metanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. Op.: 262-264 C°. 65 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 12,0 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) és 50 ml vízmentes dimetilformamid szuszpenzióját keverés és a nedvesség kizárása mellett 30 perc alatt 46,0 g 4-acetamido-3,5-dimetoxi-toluol és 200 ml dimetilformamid oldatával elegyítjük. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 perc alatt 31,2 ml metiljodidot csepegtetünk be. A reakcióelegyet 70 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml vízzel elegyítjük és a képződő szuszpenziót 2 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot 300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után kapott 3,5-dimetoxi-4-(N-metil-acetamido)-toluol 160-161 C°-on olvad. 42,4 g 3,5-dimetoxi-4-(N-metil-acetamido)-toluolnak 2 liter 1 : 1 arányú piridin—víz eleggyel képezett oldatát keverés közben 80 C°-on 1 óra alatt részletekben 180 g káliumpermanganáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A barnakövet .leszűrjük és 1 liter forró vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml vízben oldjuk és az oldatot 250 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot elöntjük és a vizes fázist tömény sósavval erősen megsavanyítjuk. A kiváló 3,5-dimetoxi-4-(N-metil-acetamido)-benzoesavat szűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Op.: 293-295 C°. 35.8 g 3,5-dimetoxi-4-(N-metü-acetamido)-benzoesav és 500 ml vízmentes metanol szuszpenzióját vízmentes sósavval telítjük, az anyag fokozatosan feloldódik. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot lOO ml vízzel elegyítjük és tömény nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A képződő emulziót 2 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 2 x 100 ml vízzel mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát-ciklohexán elegyből átkristályosít juk. A kapott 3,5-dimetoxi4-(N-metil-acetamido)-benzoesav-metilészter 115— 116C°-on olvad. 35,7 g dimetilszulfon és 12,0 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) 100 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett szuszpenzióját a nedvesség kizárása mellett 3 órán át 50C°-on keverjük, majd 34,0 g 3,5-dimetoxi-4-(N-metil-acetamido)-benzoesav-metilészterrel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,25 órán át keverjük, majd 1 liter vízzel hígítjuk. Az oldatot 3 n sósavval megsavanyítjuk és 2x1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 100 ml vízzel mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 2',6'-dimetoxi-N-metil- 4'-[ (metilfszulfonil)-acetil]-ace tanilid 141 -142 C°-on olvad. 20.9 g 2',6'-dimetoxi-N-metil4'-[(metilszulfonil)-acetilj-acetanilid és 9,5 g nátriumbórhidrid 300 ml etanollal képezett szuszpenzióját szobahőmérsék-5