170427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzil-pirimidin-származékok előállítására

11 170427 12 léten 20 órán át keverjük. Az oldatot 300 ml vízzel hígítjuk és az alkoholt vákuumban eltávolítjuk. A képződő szuszpenziót 2x1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 200 ml vízzel mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után kapott 4'-[l-hidroxi-2--(metilszulfonil)-etií]-2',6'-dimetoxi-N-metil-acetanilid 175-177 C°-on olvad. 3,24 g nátriummetilát, 8,75 g j3-anilino-propionitril és 14,9 g 4'-[l-hidroxi-2-(metilszulfonil)-etil]-2',6'-dimetoxi-N-metil-acetanilid 60 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett oldatát a nedvesség kizárása mellett 4 órán át 50C°-on keverjük. Az oldatot 600 ml vízbe öntjük és a képződő emulziót 2 x 400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 150 ml vízzel mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 4'-(3-anilino-2-ciano-allil)-2',6'-dimetoxi-N-metil-acetanilid 202-204 C°-on olvad. 4. példa 6,9 g nátrium és 1 liter vízmentes etanol oldatát 54 g guanidin-karbonáttal és 31,0 g 4-amino-d-(anilinometilén)-3,5-dimetoxi-hidrofahéjsavnitrillel elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 500 ml vizet adunk hozzá és az alkoholt vákuumban eltávolítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd a kristályosan kiváló 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidint leszűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Op.: 215-216 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 13,8 g nátriumot 900 ml metanolban oldunk. A kapott oldathoz 46,8 g 3-hidroxi-5-keto-3-ciklohexén-karbonsavat adunk. A reakcióelegyet keverjük, hűtőfürdővel -4 C° és -8 C° közötti hőmérsékleten tartjuk, majd 27,9 g anilinből, 450 ml vízből, 72 ml tömény sósavból és 21,0 g nátriumnitritből és 90 ml vízből előállított fenildiazóniumklorid-oldattal 30 perc alatt elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át -5 C° és -10 C° közötti hőmérsékleten keverjük. A kiváló nyers reakcióterméket szűrjük és kb. 1000 ml vízzel mossuk. Op.: 218 C°. 60 g ily módon kapott 3-hidroxi-5-keto-4-fenilazo-3-ciklohexén-karbonsav, 200 ml metanol, 1200 ml benzol és 5 g p-toluolszulfonsav elegyét vízelválasztóval ellátott lombikban 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után az oldatot 500 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és 500 g I. aktivitású alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon átszűrjük. Az etilacetát ledesztillálása után visszamaradó szilárd anyag 144C°-on olvad (benzol-petroléter elegyből). 54,8 g ily módon kapott 3-hidroxi-5-keto-4-fenilazo-3-ciklohexén-karbonsavmetilészter, 12,0 g acetamid és 2,0 g brómszukcinimid 600 ml kloroformmal képezett elegyét keverjük és 32,0 g bróm-5 nak 400 ml kloroformmal alkotott oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióhőmérsékletet 35 C° alatt tartjuk. Az acetamid-hidrobromid kiválása hamarosan megkezdődik. Az elegyet további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetamid-10 -hidrobromidot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kevés etanolban felvesszük, szűrjük és etanollal mossuk. Op.: 216-218 C°. 27,2 g ily módon kapott 3,5-dihidroxi-4-fenilazo-benzoesav-metilészter, 150 ml metanol és 64 g di-15 metilszulfát elegyét keverés közben 45 perc alatt 23 g nátriumhidroxidnak 50 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A hőmérsékletet hűtőfürdővel 55 C° alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jegesvízzel hűt-20 jük, a terméket szűrjük és 400 ml etanolból átkristályosítjuk. Vörös, 130-132 C°-on olvadó kristályokat kapunk. 12 g ily módon kapott 3,5-dimetoxi-4-fenilazo-benzoesavmetilésztert 400 ml etanolban oldunk és 25 0,80 g palládium/szén katalizátor hozzáadása után normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Enyhe felmelegedés közben 1,5 óra alatt 2 mól hidrogént vesz fel. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A képződő 30 anilint vízgőzdesztillációval eltávolítjuk. Lehűlés után a vizes szuszpenzió alakjában visszamaradó 4-amino-3,5-dimetoxi-benzoesavmetilésztert leszűrjük, szárítjuk és ciklohexánból átkristályosítjuk. Op.: 115—116 C°. 35 214 g dimetilszulfon és 78,2 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) 400 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett szuszpenzióját a nedvesség kizárása mellett nitrogén-atmoszférában 3 órán át 50 C°-on keverjük. A 30C°-ra lehűtött elegyhez 40 137 g 4-amino-3,5-dimetoxi-benzoesavmetilésztert adunk, miközben a hőmérséklet 50C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet mintegy 1 órán át nitrogén-atmoszférában keverjük, miközben pépszerű massza képződik, melyet 3 órás állás után jég hoz -45 záadása közben 2 liter vízben oldunk. Az oldat pH-ját jégecettel 6—7-re állítjuk be. A reakcióelegyet 1 órán át jéghűtés közben keverjük. A kikristályosodó 4'-amino-3',5'-dimetoxi-2-(metilszulfonil)-acetofenont szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk 50 és etilacetátból átkristályosítjuk. Op.: 166-167 C°. 123 g 4'-amino-3',5'-dimetoxi-2-(metilszulfonil)-acetofenon és 68 g nátriumbórhidrid 1,5 liter alkohollal képezett szuszpenzióját 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót 1,5 liter 55 vízzel hígítjuk. Az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó 4-amino-3,5-dimetoxi-a-[(metilszulfonil)metil]-benzilalkoholt leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Op.: 178-179 C°. 8,64 g nátriummetilát, 14,6 g ß-anilino-propionit-60 ril és 22,0 g 4-amino-3,5-dimetoxi-a-[(metilszulfonil)-metil]-benzilalkohol 50 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett elegyét nitrogén-atmoszférában a nedvesség kizárása mellett 1 órán át 50 C°-on keverjük. Az oldatot 500 ml jegesvízbe 65 öntjük, a képződő emulziót 2 x 500 ml etilacetáttal 6