170427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzil-pirimidin-származékok előállítására

25 170427 26 56,2 g etiljodiddal elegyítjük. A dimetilformamidot szobahőmérsékleten 30 percen át történő keverés után vákuumban 60 C°-on eltávolítjuk. A maradékhoz 1 liter vizet adunk, majd 2 x 1,5 liter etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot 2 x 700 mj vízzel 5 mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék alkoholos átkristályosítása után kapott N-etil-2,6-dimetoxi-4-(metoxikarbonil)-karbanilsavbenzilészter 85—86C°-on olvad. 10 77,5 g N-etil-2,6-dimetoxi-4-(metoxikarbonil)-karbanilsavbenzilészter és 1 liter metanol szuszpenzióját 2 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A szuszpenziót forrásig melegítjük és szűr- 15 jük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott 4-(etilamino)-3,5 -dimetoxi-benzoesavmetilészter 50-51 G°-on olvad. 20 58,4 g dimetilszulfon és 21,2 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) 200 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett szuszpenzióját nitrogén-atmoszférában a nedvesség kizárása mellett 50C°-on keverjük. 42,6 g 4-(etilamino)-3,5-dimetoxi-benzoe- 25 savmetilésztert adunk hozzá, a reakcióelegyet 10 percen át 80 C°-on keverjük, majd 1 liter vízben oldjuk. Az oldatot jégecettel semlegesítjük. A kiváló 4'-(etilamino)-3',5'-dimetoxi-2-(metilszulfonil)-acetofenont szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és 30 etilacetátból átkristályosítjuk. Op.: 129-130C0. 48 g 4'-(etilamino)-3\5'-dimet0xi-2-(metilszulfonil)-acetofenon és 23,8 g nátriumbórhidrid 1 liter alkohollal képezett szuszpenzióját szobahőmérsék- 35 léten 20 órán át keverjük. Az anyag oldatba megy. Az oldathoz 1 liter vizet adunk, majd az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk. A kikristályosodó 4-(etilamino)-3,5-dimetoxioí-[(metilszulfonil)-metil]-benzilalkoholt szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Op.: 40 121-122 C°. 8,9 g nátriummetilát, 24,1 g 0-anilino-propionitril és 41,5 g 4-(etilamino)-3,5-dimetoxi-a-[(metilszulfonil)-metil]-benzilalkohol 200 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett elegyét nitrogén-atmoszfé- 45 rában 20 percen át 50 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 2 liter vízbe öntjük, a képződő emulziót 2 x 1 liter vízzel mossuk, magnéziumsz-ulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott a-(anilino- 50 - m e t i lén)-4-(etilamino)-3,5-dimetoxi-hidro-fahéjsavnitril 128-130 C°-on olvad. 23. példa 55 1,95 g nátriumnak 500ml vízmentes alkohollal képezett oldatát 15,3 g guanidin-karbonáttal és 9,3 g 4-amino-a-(anilino-metilén)-3,5-dimetil-hidrofahéjsavnitrillel elegyítjük és 40 órán át visszafo- 60 lyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 500 ml víz hozzáadása után az alkoholt vákuumban eltávolítjuk. A kiváló 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetil-benzil)-pirimidint szűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Op.: 258-260 C°. 6

5 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 33 g dimetilszulfon és 11 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) 160 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett szuszpenzióját a nedvesség kizárása mellett nitrogén-atmoszférában 3 órán át 50C°-on keverjük. Ezután 18 g 4-amino-3,5-dimetil-benzoesavmetilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 80 C°-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml vízben oldjuk. Az oldatot jégecettel semlegesítjük, a kiváló 4'- a mino-3',5'-dimetil-2-(metilszulfonü)-acetofenont szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Op.: 179-180 C°. 16.5 g 4'-amino-3',5'-dimetil-2-(metilszulfonil)-acetofenon és 10,6 g nátriumbórhidrid 500 ml alkohollal képezett szuszpenzióját 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, mikoris az anyag oldatba megy. Az oldathoz 500 ml vizet adunk, majd az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 2 x 1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 500 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után- kapott 4-amino-3 ,5-dimetil-a-[(metilszulfonil)-metil]-benzilalkohol 146-148 C"-on olvad. 14.6 g 4-amino-3,5-dimetil-a-[(rnetilszulfonü)-metil]-benzilalkoholt 50 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 1,17 g nátriumamiddal elegyítünk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, 500 ml vízzel hígítjuk és 2 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 200 ml vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott 4-amino-3,5-dimetil-benzaldehid 75-76 C°-on olvad. 1,38 g nátriummetilát és 3,8 g 4-amino-3,5-dimetil-benzaldehid 30 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett elegyét keverés közben nitrogénatmoszférában 55 C°-on 10 perc alatt 3,72 g 0-anilino-propionitril és 30 ml vízmentes dimetilszulfoxid oldatával elegyítjük és 1 órán át 70 C°-on keverjük. Az oldatot 1 liter vízbe öntjük és a képződő emulziót 2 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 2 x 300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után kapott 4-amino-a-(anilino-metilén)-3,5-dimetil-hidro-fahéjsavnitril 165-167 C°-on olvad. 24. példa 0,69 g nátriumnak 100 ml vízmentes alkohollal képezett oldatát 5,4 g guanidin-karbonáttal és 3g a-( anilino-metilén)-4- (dimetilamino)-3,5-dimetil-hidro-fahéjsavnitrillel elegyítjük és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk és az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk. A kikristályosodó 2,4-dia m ino-5-[4-(dimetilamino)-3,5-dimetil-benzil]-pirimidint szűrjük, vízzel mossuk és alkoholból átkristályosítjuk. Op.: 162-163 G°. 13